支持广泛使用GLP-1受体激动剂

Petrie教授立论建立在GLP-1受体激动剂的广谱获益之上。这些药物已在40~60种疾病中显示出获益，涵盖血糖控制、主要不良心血管事件（MACE）减少、肾功能改善和肝功能改善等。心衰患者中这些合并症的患病率极高，不应仅因患者有心衰就拒绝使用。 HFpEF证据：STEP-HFpEF项目（司美格鲁肽）和SUMMIT试验（替尔泊肽）提供了关键数据（图1）。STEP-HFpEF试验纳入529例肥胖相关HFpEF患者（中位BMI 37.0 kg/m²，56.1%女性），司美格鲁肽组KCCQ-CSS从基线至52周平均改善16.6分，安慰剂组改善8.7分（估计差异7.8分）。六分钟步行距离在司美格鲁肽组平均增加21.5米，安慰剂组仅增加1.2米。STEP-HFpEF与STEP-HFpEF DM的预设汇总分析（共1145例患者）进一步显示，KCCQ-CSS组间差异为7.5分（95%CI：5.3~9.8），六分钟步行距离组间差异为17.1米（95%CI：9.2~25.0），分层复合终点胜率为1.65（95%CI：1.42~1.91）。 SUMMIT试验纳入731例HFpEF合并肥胖患者（BMI>30 kg/m²），替尔泊肽组主要复合终点（心血管死亡或心衰恶化事件）发生率为9.9%，安慰剂组为15.3%，HR为0.62（95%CI：0.41~0.95，P=0.026）。KCCQ-CSS在替尔泊肽组改善19.5分，安慰剂组改善12.7分（组间差异6.9分）。CMR亚研究显示，替尔泊肽组左室质量减少11 g，心旁脂肪组织减少45 ml。

图1：STEP-HFpEF与SUMMIT试验中GLP-1/GIP受体激动剂对HFpEF患者症状及运动能力的影响

Petrie教授指出，三项试验（STEP-HFpEF、STEP-HFpEF DM和SUMMIT）中心衰住院事件极少（总计仅78例），心血管死亡数据同样极少，但患者在临床中“感觉更好、走得更远”是明确的主观获益，NT-proBNP下降提示对心衰病理生理的直接有益影响。 HFrEF证据：早期试验（FIGHT、LIVE、EXSCEL）存在样本量小、人群选择偏倚等问题。FIGHT试验中患者近期住院、平均LVEF仅25%、6个月死亡率12%。SELECT试验（司美格鲁肽2.4 mg，17 000余例）的研究者报告HFrEF亚组中心衰复合终点HR为0.79（95%CI：0.58~1.08）。需注意，该HR的95%置信区间跨越1.0，未达到统计学显著性；且在LVEF<40%的亚组中，HR为0.93（95%CI：0.66~1.32），提示潜在获益可能主要由LVEF为40%~49%的患者驱动。 对于安全性担忧，大型试验中未观察到胰腺炎、视神经病变等事件的显著增加。关于肌少症和衰弱，分析显示衰弱患者获益更大，肌肉减少可解释为减重后不再承载额外体重的适应性生理变化。

反对不加选择地使用GLP-1受体激动剂

Meems教授论辩策略是“信任，但要核实”。不否认GLP-1受体激动剂的获益，但强调现有证据的适用范围远比Petrie教授声称的狭窄。

HFpEF证据的局限：STEP-HFpEF和SUMMIT均纳入肥胖HFpEF患者（BMI>30 kg/m2），大多数为女性。这些试验确实改善了生活质量、症状和体重，但“仍不知道对硬终点的影响，因为试验没有足够把握度”。SELECT试验的HFpEF亚组分析虽提示方向性获益，但HFpEF患者数量极少，BMI、NYHA分级、射血分数等关键信息缺失，结论只能是假设生成。 HFrEF证据的警示：在HFrEF中，司美格鲁肽、替尔泊肽等尚没有RCT数据。早期利拉鲁肽试验在HFrEF患者中未显示临床获益，EXSCEL甚至显示潜在有害作用（LVEF<40%亚组心衰住院HR=1.52，95%CI：0.95~2.43）。一项对SELECT试验数据的评论指出，研究者定义的HFrEF组仅包含LVEF<40%患者中的46%（n=625），且既往研究提示GLP-1受体激动剂在LVEF≥40%的患者中减少心衰事件，但在LVEF<40%者中增加事件，尤其在NYHA Ⅲ-Ⅳ级患者中。在SELECT试验中，研究者定义的HFrEF组心衰住院或紧急就诊的HR为1.08（95%CI：0.56~1.34），该95%置信区间跨越1.0，未达到统计学显著性，但LVEF<40%亚组的HR未报告（图2）。据此，在HFrEF中使用GLP-1受体激动剂可能导致更多心衰住院，而非改善预后。

图2：FIGHT、LIVE及EXSCEL试验HFrEF亚组主要结果

特殊人群数据缺失：

多个缺乏数据的心衰亚群：

晚期心衰伴肌少症和恶病质者、妊娠或哺乳期心衰患者、既往减重手术者、先天性心脏病患者。

可及性与供应链约束：

全球心衰患者约6400万，若全部接受GLP-1受体激动剂治疗，每年需8吨司美格鲁肽原料和近50吨替尔泊肽。即使仅治疗有适应症的肥胖HFpEF患者（约1000~2000万），也需要将现有肥胖产品线扩大3~6倍。全球药物可及性极不均衡——非洲大部分地区药物不可得，部分国家需自费。肥胖患者往往社会经济地位较低，自费负担构成实际障碍。

临床实践中的选择策略

：Meems教授并不反对在特定患者中使用GLP-1受体激动剂，尤其是BMI较高者，但也要强调

“为合适的患者选择合适的药物”

，将药物与合并症联系，而非仅关注减重幅度。

讨论环节：

争议焦点与临床共识

BMI作为心衰患者肥胖评估指标的局限：

心衰患者的体重增加可能是液体潴留，体重减少可能是肌肉丢失。亚洲人群中低BMI但脂肪过多的情况常见，可能需要在不同地区开展不同的试验。

SGLT2抑制剂与GLP-1受体激动剂的时序：

双方均建议先启动SGLT-2抑制剂，在患者稳定后于门诊环境中考虑GLP-1受体激动剂。强调不在急性失代偿期或刚稳定后启动GLP-1受体激动剂，理由是所有现有数据均来自稳定或相对稳定患者。正在进行的试验正在确保大多数受试者已接受SGLT-2抑制剂治疗，以评估GLP-1受体激动剂的增量价值。

揭盲与患者预期管理：

STEP-HFpEF试验中揭盲问卷的结果显示，患者无法正确判断自己在安慰剂组还是活性药物组，安慰剂组同样频繁报告恶心。临床医生和试验研究者需要向患者明确解释：这些药物用于心衰治疗，而非减重；未出现明显减重不等于未接受活性治疗。SELECT试验的分析也显示，减重幅度较小的患者同样获得了MACE减少的获益。

心率的临床意义：

针对临床中关于GLP-1受体激动剂增加心率的担忧，一方认为减重导致的血浆容量减少可能抵消心率增加效应，但坦承缺乏数据支持。另一方则引用HFrEF试验前的类似担忧，主张“保持冷静，继续做结局试验”。

机制层面的讨论：

GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂被认为是完全不同的药物类别，前者可能减少纤维化、改善线粒体功能、影响肌球蛋白丝组成。人类心衰机制数据严重匮乏，仅有SUMMIT的CMR亚研究和STEP-HFpEF的超声亚研究，呼吁在试验进行期间同步开展机制研究。

指南推荐的边界：

关于ESC 2026指南将GLP-1受体激动剂推荐限定于LVEF≥45%，讨论指出该Ⅱa类推荐明确针对减重和健康状态，而非心血管死亡或心衰住院等硬终点。ESC的规则不允许基于软终点授予Ⅰ类推荐。双方同意当前推荐反映了现有证据的边界，未来大型结局试验完成后有望升级。

未来方向：

正在进行的关键试验

两项大型HFpEF结局试验正在进行中，预计2028~2029年完成，其结果有望明确GLP-1受体激动剂在心衰全谱系人群的硬终点获益与适用边界，为指南更新和临床规范化用药提供关键依据：

MARITIME-HF：Maridebart Cafraglutide（GLP-1/GIP受体激动剂），纳入LVEF≥40%的HFpEF或HFrEF患者合并肥胖/超重患者，计划入组5056例，主要终点为心血管死亡、心衰住院或紧急心衰就诊的复合终点。

HF-POLARIS：Amycretin（NNC0487-0111，GLP-1受体激动剂/胰淀素类似物），Ⅲb期试验，纳入LVEF>40%的HFpEF或HFrEF合并超重/肥胖患者，计划入组5610例，主要终点为心血管死亡、心衰住院或紧急心衰就诊的复合终点。

这场辩论的核心张力在于，GLP-1受体激动剂在肥胖相关HFpEF中的获益已有RCT证据支持（Ⅱa类推荐），但在HFrEF、非肥胖HFpEF以及多个特殊心衰亚群中，证据仍处于早期阶段或完全缺失。辩论双方最终形成共识：优先启动SGLT-2抑制剂，GLP-1受体激动剂作为附加治疗；在稳定患者中于门诊环境谨慎启动，低剂量起始缓慢滴定；充分告知患者治疗的预期目标和不确定性；积极推动随机对照试验以填补证据空白。在更多试验数据公布之前，将GLP-1受体激动剂限定于经恰当选择的肥胖相关HFpEF患者，同时鼓励临床试验入组，是当前最具循证基础的临床策略。

参考文献Petrie MC, Meems LMG. Should all patients with heart failure be treated with GLP-1 receptor agonists? Great Debate. In: ESC Congress 2026; 2026 Aug 28–31; Munich, Germany. Sophia Antipolis: European Society of Cardiology; 2026.

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