编者按：2026年3月28日，美国心脏病学会（ACC）年度学术会议在美国顺利召开。会上，一项关于冠状动脉微血管功能障碍机制的基础研究引起了广泛关注，该研究揭示了临床相关浓度内皮素-1诱导冠状动脉微动脉收缩的新型信号通路，为既往临床试验失败提供了机制性解释，并提出了Rho激酶作为潜在治疗新靶点。《心肾代谢时讯》特邀我国心血管病学领域资深专家广东省人民医院刘勇教授，对该研究进行深入解读与点评。
研究概述
研究背景
冠状动脉微血管功能障碍在心肌缺血患者中普遍存在，严重影响患者生活质量和预后。内皮素-1作为一种强效血管收缩剂，其血浆水平升高与冠状动脉微血管功能障碍密切相关。然而，近期针对内皮素受体或L型钙通道的随机对照试验均未能改善患者临床结局，提示目前对冠状动脉微血管收缩的机制性认知存在不足。阐明其分子信号通路，对于开发有效治疗策略至关重要。
研究方法
本研究采用离体猪冠状动脉微动脉（最大直径<100 μm）模型，在加压（44 mmHg）条件下，结合视频显微镜技术、分子生物学及药理学干预手段，系统评估了冠状动脉微动脉对临床相关浓度内皮素-1（0.1 nM）的收缩反应及其信号通路，并与经典蛋白激酶C激活剂佛波醇12,13-二丁酸酯（PDBu）的作用进行比较。
研究结果
血管反应性：冠状动脉微动脉在静息状态下存在基础张力，静息直径（40±4 μm）约为最大直径（73±3 μm）的50%。内皮素-1呈浓度依赖性诱导血管收缩，阈值为0.1 pM，半数有效浓度为10 pM。临床相关浓度内皮素-1（0.1 nM）可引发持续性血管收缩，直径降至20~25 μm（约为最大直径的25%），且持续超过2小时。
信号通路分析：
ETₐ受体：选择性ETₐ受体拮抗剂BQ123（1 μm）可预防但不能逆转内皮素-1诱导的血管收缩，提示ETₐ受体在收缩启动中发挥作用，但收缩的维持依赖其他机制。
Rho激酶与经典蛋白激酶C：Rho激酶抑制剂H-1152（3 μm）和经典蛋白激酶C抑制剂BIM分别能够预防并逆转内皮素-1和PDBu诱导的微动脉收缩。
L型钙通道：L型钙通道阻滞剂硝苯地平（1 μm）可预防并逆转PDBu诱导的血管收缩，但对内皮素-1诱导的收缩无影响。
机制特异性：
进一步分析显示，冠状动脉微动脉在多个方面与其上游动脉存在显著差异：表现出基础张力、对内皮素-1高度敏感、CPI-17蛋白表达不显著，且Rho激酶与经典蛋白激酶C在介导血管收缩中的作用相对独立。具体而言，微动脉的基础张力及对临床相关浓度内皮素-1（0.1 nM）的收缩反应主要由Rho激酶介导，不涉及细胞内钙离子释放或经典蛋白激酶C信号通路；而较高浓度内皮素-1（10 nM）则激活经典ETₐ受体通路，引发细胞内钙离子释放和经典蛋白激酶C活化。
研究结论
临床相关浓度内皮素-1可诱导冠状动脉微动脉显著且持久的收缩，这一效应可被Rho激酶阻断剂逆转，但不受经典蛋白激酶C、ETₐ受体或L型钙通道阻断剂的影响。本研究结果可能解释了为何既往靶向ETₐ受体或L型钙通道的药物在冠状动脉微血管功能障碍患者中未能显示临床获益。Rho激酶作为一个新的药物靶点，为冠状动脉微血管功能障碍的治疗提供了潜在解决方案。
专家点评
结语
本研究从基础机制层面揭示了冠状动脉微血管功能障碍治疗屡屡受挫的深层原因，为这一临床难题的破解指明了新方向。Rho激酶作为潜在治疗靶点的提出，有望推动冠状动脉微血管功能障碍从“经验性治疗”向“机制导向的精准治疗”转变，为众多心肌缺血合并微血管功能障碍患者带来新的希望。
专家简介
刘勇教授
广东省人民医院
主任医师 医学博士
博士生导师 博士后导师
美国心脏病学院Fellow（FACC）
Medcine Advances 编委（心血管）
擅长复杂冠心病与瓣膜病介入手术，专注冠心病心肾研究；
国家重大专项课题负责人，主持4项国自然基金和5项多中心临床研究；
以通讯作者发表在JACC Cardio Int、Metabolism、Circulation Cardio Int等杂志；
学术任职：
中国医师协会心内科医师分会 青委
广东省基层医药学会心脏病诊治专委会 主任委员
广东省医学会心血管病分会委员、循证医学分会常委
中国健康管理协会高血压防治与管理专业委员会 委员
广东省医师协会心内科医师分会委员、临床试验分会常委
中国高血压达标中心认证委员会 委员
广东省医疗行业协会血管病管理分会 副主任委员
中国粤港澳大湾区心脏病协会研究分会 副主任委员
中国大湾区心脏病协会医工融合与转换创新分会 副主任委员
中国心胸血管麻醉学会精准医疗分会 常委
中国病理生理学会血管医学专业委员会 委员
中华医学会老年医学分会老年基础医学学组 委员
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