肥厚型心肌病（HCM）是最常见的遗传性心血管疾病，其主要特征是在缺乏其他心脏、全身或代谢疾病的情况下出现左心室肥厚。其中，左心室流出道（LVOT）梗阻（静息或激发状态下压差≥30 mmHg）在HCM患者中极为常见，可导致严重的心力衰竭、晕厥甚至猝死。

尽管儿童和青少年HCM是一种罕见病（每10万名儿童中3~9例），但其预后往往比成人发病的HCM更差。研究表明，儿童和青少年HCM患者发生危及生命的心律失常风险更高，其心脏移植或心脏性猝死的风险约为成人的两倍。然而，目前美国食品药品监督管理局（FDA）或欧洲药品管理局（EMA）均未批准任何针对儿童和青少年HCM的药物疗法。临床医生只能依赖成人指南的经验，超适应症使用β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂或丙吡胺。这些传统药物仅能部分缓解症状，无法逆转疾病进程，导致约7%~23%的儿科患者最终不得不接受创伤巨大的室间隔心肌切除手术。

Mavacamten是一种选择性、心肌特异性的肌球蛋白抑制剂，此前已在全球60多个国家获批用于治疗有症状、纽约心脏病协会（NYHA）心功能Ⅱ级或Ⅲ级的成人oHCM患者（基于EXPLORER-HCM研究等）。然而，其在青少年群体中的疗效和安全性一直未知。在此背景下，SCOUT-HCM 3期临床试验应运而生，旨在评估Mavacamten在青少年oHCM患者中的疗效与安全性。

SCOUT-HCM研究（NCT06253221）是一项正在进行的全球多中心、3期、双盲、随机、安慰剂对照临床试验，于2024年4月至2025年4月期间，在全球9个国家的28个中心开展。

研究对象：纳入12岁至<18岁的青少年HCM患者，需满足以下核心条件：（1）确诊为HCM（最大左室壁厚度≥15 mm，或有家族史/致病基因者≥13 mm）；（2）瓦尔萨尔瓦动作（Valsalva）激发的LVOT压差≥30 mmHg，且最大LVOT压差（静息、Valsalva或运动后）≥50 mmHg；（3）左心室射血分数（LVEF）≥60%；（4）存在NYHA心功能Ⅱ级或Ⅲ级症状。

分组与干预：共44名患者按1:1的比例随机分配至Mavacamten组（23例）或安慰剂组（21例）。Mavacamten的起始剂量根据体重确定：基线体重≥45 kg者每日5 mg；35 kg至<45 kg者每日2.5 mg。在28周的双盲治疗期内，研究者可根据超声心动图评估的Valsalva LVOT压差和LVEF，在特定访视点（第5和9周，第12和24周）对剂量分别进行上下滴定（图1）。

图1. SCOUT-HCM研究设计

研究终点：主要终点为从基线到第28周，Valsalva动作激发的LVOT压差的变化。次要终点包括静息和运动后LVOT压差的变化、最大左室壁厚度、E/e'比值（舒张功能指标）、患者报告的肥厚型心肌病症状问卷呼吸困难维度（HCMSQ SoB）评分。其他次要终点包括：峰值摄氧量升高、LVOT压差（静息或Valsalva动作激发下）降至30 mmHg以下、NYHA心功能分级改善、二尖瓣反流程度改善。探索性终点包括N末端B型脑钠肽前体（NT-proBNP）、高敏心肌肌钙蛋白I及高敏心肌肌钙蛋白T的水平变化。安全性终点包括不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）、LVEF下降至<50%或≤30%的发生率、QT间期的变化。

基线数据显示，两组患者特征基本均衡（表1）。患者平均年龄约为14.6岁，超过80%的患者正在使用β受体阻滞剂。值得注意的是，与成人EXPLORER-HCM研究相比，本研究中的青少年患者基线LVOT压差更高、心室壁更厚、心脏生物标志物水平更高，提示这是一个疾病表型更为严重的患者群体。

表1. 两组患者的基线特征

研究结果显示，Mavacamten组在第28周时，Valsalva LVOT压差从基线的78.4 mmHg大幅降至29.0 mmHg（最小二乘均值变化为-48.5 mmHg），而安慰剂组仅从80.8 mmHg降至72.7 mmHg（变化为-0.5 mmHg），两组间差异达到-48.0 mmHg（图2）。这意味着Mavacamten成功将患者的激发压差降至了指南定义的梗阻阈值（30 mmHg）以下。

图2. 主要终点：Valsalva LVOT压差下降趋势

除了激发压差，Mavacamten组较安慰剂组显著降低静息LVOT压差，组间差异为-47.0 mmHg；显著降低运动后LVOT压差，组间差异达到-41.7 mmHg（图3）。

图3. 次要终点：静息LVOT压差、运动后LVOT压差的变化

心脏结构与舒张功能方面，Mavacamten组最大左室壁厚度显著减少，组间差异为-1.8 mm；平均E/e'比值显著改善，组间差异为-3.4，提示心肌肥厚和舒张功能障碍得到逆转（图4）。

图4. 次要终点：静息LVOT压差、运动后LVOT压差的变化

临床症状方面，Mavacamten组有43.5%的患者NYHA心功能分级改善≥1级，而安慰剂组仅为9.5%（P=0.0125）。此外，Mavacamten组有39.1%的患者二尖瓣反流改善≥1个等级。

其他次要终点包括LVOT压差（静息或Valsalva动作激发下）降至30 mmHg以下、侧壁E/e'比值、室间隔E/e'比值，峰值摄氧量升高、HCMSQ SoB评分等，Mavacamten组改善更为显著（表2）。

表2. 两组其他次要终点的结果

与安慰剂相比，Mavacamten组在第28周时：NT-proBNP（心衰标志物）降至基线的23%；高敏心肌肌钙蛋白I（心肌损伤标志物）降至基线的37%；高敏心肌肌钙蛋白T降至基线的55%。这些客观指标的下降，进一步印证了Mavacamten在细胞分子层面减轻了心肌的高收缩状态和微观损伤。

对于一种抑制心肌收缩力的药物，安全性（尤其是对LVEF的影响）是临床关注的焦点。研究显示，Mavacamten组和安慰剂组的不良事件发生率相似（78.3% vs. 81.0%）。最关键的是，两组均未发生死亡事件，也未出现任何患者LVEF下降至<50%的情况。

Mavacamten组报告了2例严重不良事件（SAE）：1例为晕厥（患者既往有先兆晕厥史，住院期间未停药且未再发作），1例为植入式心脏复律除颤器（ICD）不适当放电（研究者认为与药物无关，短暂中断治疗后恢复）。总体而言，Mavacamten在青少年群体中的安全性特征与成人研究高度一致，未发现新的安全信号。

SCOUT-HCM研究是心血管领域为数不多的针对青少年患者的靶向药物随机对照试验。其临床意义深远：

首先，它打破了青少年oHCM无靶向药可用的僵局。Mavacamten通过特异性抑制心肌肌球蛋白，直击HCM“高收缩性”的核心病理机制。研究中观察到的LVOT压差消除、心室壁厚度逆转以及舒张功能的改善，表明该药物不仅能缓解症状，更具有“疾病修饰”的潜力。

其次，青少年HCM患者的疾病表型通常比成人更具侵袭性，一生中面临极高的不良事件累积风险。如果在成年之前及早进行靶向干预，逆转心肌的高收缩状态，极有可能改变患者的长期预后，甚至延缓或避免未来进行室间隔心肌切除手术的需求。