编者按：在本届ACC年会上，由浙江大学医学院第二附属医院心内科王建安院士担任主要研究者的血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）单克隆抗体SHR-1918的Ⅱ期临床研究（研究编号SHR-1918-2011，NCT06109831）亮相“临床和研究视野”专场，并由谢小洁教授在ACC大会现场汇报了该研究成果。同时，该研究全文也在国际心血管领域权威期刊《美国心脏病学会杂志》（JACC）（IF=21.7，Q1）同步发表。
研究背景
血管生成素样蛋白3（ANGPTL-3）通过抑制脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶活性，升高血清LDL-C和TG水平。SHR-1918是一种全人源单克隆抗体，靶向ANGPTL-3。
研究目的与方案
研究旨在评估SHR-1918对动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）中高风险且血脂控制不佳患者的降脂疗效与安全性。这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增的Ⅱ期研究纳入了接受4~8周标准降脂治疗后仍未达标的原发性高胆固醇血症患者。333名受试者按4:1（药物/安慰剂）比例随机分配至8个组别，分别接受：1）SHR-1918 150、300或600 mg每4周（Q4W）皮下注射；2）SHR-1918 600 mg每8周（Q8W）皮下注射（交替使用安慰剂），治疗周期16周，见图1。延长治疗期分别采用对应剂量方案持续36周（Q4W）或40周（Q8W），并进行安全性随访。预设主要终点为LDL-C和TG相对基线的百分比变化，通过实验室检测和不良事件发生率评估安全性。
图1. 研究流程图
研究结果
基线特征
共入选333名患者，平均年龄57.7±10.0岁，男性占比61.0%，汉族97.0%，平均基线LDL-C水平2.8±1.0 mmol/L，99.1%的患者正在服用他汀类药物，12.0%联合使用胆固醇吸收抑制剂，0.9%使用PCSK9抑制剂。如图2所示。
图2. 基线特征
降脂疗效
SHR-1918显著降低LDL-C水平，且呈现剂量依赖性，150、300、600 mg Q4W组较安慰剂分别降低21.7%、27.3%、29.9%，600 mg Q8W组降低22.5%。该药物还显著降低TG，600 mg Q4W组较安慰剂降低63.2%。见图3。
图3. 降低LDL-C、TG比例
对其他血脂谱的影响
SHR-1918呈剂量依赖性降低non-HDL-C水平，150、300、600 mg Q4W组较安慰剂组分别降低26.8%、31.4%、34.5%。600 mg Q8W组降低28.3%。SHR-1918对ApoB水平的影响情况为：150、300、600 mg Q4W，600 mg Q8W组较安慰剂分别降低0.2 g/L、0.2 g/L、0.3 g/L、0.2 g/L。对ApoAI水平的影响为：150、300、600 mg Q4W，600 mg Q8W组较安慰剂均降低0.5 g/L。对Lp(a)水平的影响为：150、300、600 mg Q4W，600 mg Q8W组较安慰剂变化-1.7 nmol/L、2.2 nmol/L、1.7 nmol/L、0.8 nmol/L。
图4. SHR-1918对其他血脂谱的影响
LDL-C达标率
在达标率方面，SHR-1918提高LDL-C达标率，在16周时，达标率为59.1%~71.2%，明显高于安慰剂组（30.8%~31.2%）；中危、高危、极高危患者比超高危患者的达标率更高（60.9%~84% vs. 26.3%~54.5%）。见图5。
图5. LDL-C达标率
安全性方面
SHR-1918整体耐受性良好。主要的TEAE是高尿酸血症（2.6% vs. 3.0%）、注射部位反应（3.4% vs. 0）、肌酸激酶升高（0 vs. 3.0%）、恶心（0.8% vs. 3.0%），见图6。
图6. 治疗相关不良事件
结论
在标准降脂治疗基础上，抑制ANGPTL-3的SHR-1918可使ASCVD中高风险患者的LDL-C进一步降低21.7%~29.9%，且降幅呈现剂量依赖性与给药频率依赖性。
专家点评
吴娜琼教授
中国医学科学院阜外医院
该研究评估了首个国产原研靶向ANGPTL-3人源性抗体SHR - 1918治疗血脂控制不佳患者的疗效与安全性，意义重大，为后续开展更大规模的Ⅲ期临床研究奠定了良好的基础。该研究证实了SHR - 1918呈剂量依赖性地显著降低LDL-C和TG水平，且安全性良好。期待未来积累更丰富临床研究证据，更期待该款靶向ANGPTL-3人源性抗体SHR-1918能够早日进入临床，为高脂血症患者带来更多治疗选择。
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