一、CKM综合征：从“分器官管理”到“共享通路”的转变

传统治疗理念上，心血管、肾脏和代谢疾病被置于各自的器官框架内管理。这种碎片化模式对单一疾病有效，却难以充分处理维持残余心肾风险的相互关联机制[3]。CKM综合征的提出，正是为了回应这一局限：它强调代谢危险因素、慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease，CKD）与心血管系统之间存在双向的病理生理学联系。约90%的美国成人至少具有一项CKM危险因素[1]。

AHA将CKM综合征分为5期（0～4期）：0期为无CKM危险因素；1期为超重或功能障碍性肥胖；2期为代谢危险因素和/或CKD；3期为亚临床心血管疾病（Cardiovascular Disease，CVD）或等危状态；4期为临床CVD，其中4a不伴肾衰竭、4b伴肾衰竭（图1）。这一分期为“按风险分层治疗”提供了临床基础。

图1 CKM分期从无危险因素到临床CVD

二、共享生物学通路：六类机制决定“一药多效”的合理性

CKM综合征之所以能用一类药同时改善心、肾、代谢结局，是因为它并非三种独立的器官病，而是六条相互交织的通路。这解释了它们能够“一药多效”的原因——分别作用于CKM上的不同节点，而非仅针对单一器官。

功能障碍性肥胖与胰岛素抵抗

慢性炎症与纤维化

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）失调

盐皮质激素受体激活

肾小管功能障碍与管球反馈改变

脂质紊乱与动脉粥样硬化

三、已确立治疗：机制合理性与关键试验证据

试验表明，这些通路的治疗可以改善心血管、肾脏和代谢结局，其获益超出单一器官控制。五类治疗作用的通路互补，理论上联合应更强；但现有证据多为单药试验、观察性数据或替代终点研究，终点协同证据有限。已确立的多药策略仅限于特定指征，通路互补并不意味着临床协同，因此不能因为通路互补就可以随意叠加。

01已确立的CKM治疗可归为五类：代谢与肥胖靶向治疗、SGLT2抑制剂（sodium–glucose cotransporter 2 inhibitors）、RAAS抑制剂（renin–angiotensin– aldosterone system inhibitors）与非甾体MR拮抗剂（nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonists ）、降脂与抗动脉粥样硬化治疗、心衰通路治疗。

已确立的CKM治疗可归为五类：

02这些药物的共同点是：机制上作用于共享通路，临床证据上却主要来自单病种试验，证据生成逻辑仍是“单病种”，而非按CKM分期或表型定义的人群。

这些药物的共同点是：

03按表型导向治疗任重道远：联合治疗的终点协同临床证据有限，现有治疗可用于按已证实指征用药，但尚不足以支持按CKM分期或表型统一治疗方案。

按表型导向治疗任重道远：

四、表型导向治疗：在分期之上回答“先用什么”

CKM分期回答的是“疾病进展到哪一步、风险有多高”，但并不直接告诉临床“先上哪类药”。这篇综述提出一个补充性框架：即在分期基础上识别主导临床表型，据此确定治疗优先级。作者定义了四种表型——肥胖主导型（1～2期）、白蛋白尿性CKD主导型（2～4期）、心衰主导型（3～4期）、ASCVD主导型（3～4期），并强调这一框架是组织治疗优先级的实用概念工具，而非经验证的治疗算法（表1）。

表1 按CKM分期提出的表型导向治疗优先级

其临床价值在于：当患者同时符合多类药物的适应证时，表型帮助判断“先解决哪个主导问题”。但表型导向治疗能否改善结局，尚无前瞻性RCT验证。

五、新兴疗法：前景可期，但尚未到常规应用时

秋水仙碱（抗炎策略）

抑制微管聚合与NLRP3炎症小体通路，冠心病、心梗人群可降低心血管复合终点风险；暂无CKM专属研究证据，需警惕胃肠道不耐受等，肾功能较差者慎用。

醛固酮合酶抑制剂（Baxdrostat）

选择性抑制CYP11B2、减少醛固酮生成，可用于难治性高血压，但心肾硬终点证据不足，相比现有醛固酮受体拮抗剂是否有额外获益尚不明确，需长期评估高钾风险。

内皮素受体拮抗剂

可阻断内皮素信号、减轻血管收缩与肾脏纤维化，atrasentan、zibotentan等已被证实可减少糖尿病肾病患者蛋白尿。主要安全隐患为液体潴留、心衰风险，心血管终点证据有限，适用范围有待验证。

新一代肠促胰素类药物

口服司美格鲁肽已证实具有心血管获益；Orforglipron、Retatrutide等新型药物降糖减重效果突出，但多数尚缺乏硬终点的心肾保护临床证据。

靶向RNA调脂疗法

Inclisiran（siRNA）可长效降低LDL-C，Olpasiran能显著下调脂蛋白(a)，血脂指标改善明确，但降低脂蛋白(a)能否真正减少心血管事件仍有待终点研究证实。

六、潜在发展趋势与未来方向

综上，CKM综合征的治疗证据在跨器官获益上已相当充分，但还不够按CKM整体来用。这篇综述的核心贡献，在于提出用“主导表型”在AHA分期之上确定治疗优先级，并明确指出这一框架尚需验证。对未来研究，综述提出五项优先；对临床医生而言，当前最可操作的启示或许是：在面对CKM综合征上，先按分期评估风险，再按主导表型确定“先解决哪个问题”，同时以已证实指征为依据联合用药，避免仅凭通路互补推断协同。

未来研究的五个优先方向：

CKM特异性试验设计：

按分期或表型分层，评估终点和患者报告结局；

联合治疗优化：

用析因、适应性和实用性设计区分叠加效应与真正的药理协同；

精准风险分层：

整合临床变量、生物标志物、遗传、多组学、影像和AI，并前瞻性验证其判别力、校准和临床效用；

实施、可及性与公平性：

尤其在中低收入国家，研究多学科照护模式、可负担性和用药可及性；

以患者为中心的结局：

把症状、功能状态、生活质量和治疗负担纳入评估。

从“分器官用药”到“按表型选药”已成趋势，未来能否把“表型导向”从概念框架变成可改变结局的治疗路径，取决于能否按CKM分期或表型开展终点试验，并在真实世界中验证其可实施性与公平性。

参考文献：

[1] Ndumele CE, Rangaswami J, Chow SL, et al. Cardiovascular-kidney-metabolic health: a presidential advisory from the American Heart Association. Circulation, 2023, 148(20): 1606–1635.

[2] Ndumele CE, Rodriguez F, Dixon DL, et al. 2026 AHA/ACC/ADA/ASN guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of cardiovascular-kidney-metabolic syndrome. J Am Coll Cardiol, 2026, 87(15): e1889–e2007.

[3] Nzobokela J, Choolwe SC, Masenga SK. Mechanism-based therapeutic strategies in cardiovascular-kidney-metabolic syndrome: integrating biological pathways with evidence from clinical trials. Front Endocrinol, 2026, 17: 1987811.

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