从醛固酮生成到MR激活：两类药物靶向通路的不同环节

醛固酮主要由肾上腺皮质球状带合成，其分泌受血管紧张素Ⅱ、血钾水平和促肾上腺皮质激素等因素调节[1]。生理状态下，醛固酮通过促进肾脏钠重吸收和钾排泄，参与维持血容量与血压稳态；分泌异常增多时，则可引起水钠潴留和低钾血症，并通过炎症、氧化应激和纤维化等过程促进心脏、血管与肾脏损伤[1,2]。其作用既包括MR介导的基因组效应，也包括快速非基因组信号；后者可涉及G蛋白偶联雌激素受体等通路[2]。

针对该通路的药物主要分为MRA和ASI。螺内酯与依普利酮属于甾体类MRA，非奈利酮为非甾体类MRA；三者在受体选择性、组织分布、药代动力学和不良反应谱方面存在差异[3]。MRA通过阻断MR抑制下游信号，临床证据主要来自高血压、CKD和心衰领域。ASI则选择性抑制由CYP11B2编码的醛固酮合成酶，减少醛固酮生成，从而同时影响醛固酮介导的基因组与非基因组效应；Baxdrostat和Lorundrostat已在未控制或难治性高血压人群中完成Ⅲ期研究[2]。

循证证据持续扩展：从血压控制走向心肾结局

美国心脏协会2023年主席咨询报告、2026年AHA/ACC/ADA/ASN指南及中国专家共识将CKM描述为代谢危险因素、CKD与心血管疾病相互作用的系统性健康障碍，并按照风险和疾病进展划分为0～4期，共5个阶段[4-6]。从危险因素聚集、亚临床病变到临床心血管疾病，CKM呈连续进展。醛固酮-MR通路贯穿高血压、CKD和心衰等多种CKM表型，其药物证据需要结合疾病阶段、研究人群与结局类型加以理解。

难治性高血压：螺内酯确立第四线地位，ASI拓展降压路径

难治性高血压（RH）通常指在足量或最大耐受剂量下联合使用3种不同机制的降压药物——一般包括肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂、长效钙通道阻滞剂和利尿剂——血压仍未达标，或需要≥4种药物才能控制血压。PATHWAY-2采用随机、双盲、交叉设计，在标准治疗基础上比较螺内酯、比索洛尔、多沙唑嗪与安慰剂。螺内酯使家庭收缩压较安慰剂进一步降低8.70 mmHg，较比索洛尔和多沙唑嗪分别进一步降低4.48 mmHg和4.03 mmHg（P均<0.001），支持将其作为符合条件RH患者的第四线用药[7]（图1）。

图1 PATHWAY-2研究结果

ASI的Ⅲ期证据主要来自BaxHTN与Launch-HTN研究。BaxHTN纳入未控制或难治性高血压患者，Baxdrostat 2 mg/d和1 mg/d治疗12周后，收缩压较安慰剂分别进一步降低9.8 mmHg和8.7 mmHg（P均<0.001）[8]。Launch-HTN纳入1083例正在使用2～5种降压药物的患者；Lorundrostat 50 mg/d使自动诊室收缩压在第6周较安慰剂进一步降低9.1 mmHg，第12周差值为11.6 mmHg（P均<0.001）[9]（图2）。两项研究共同提示，抑制醛固酮合成可在既有降压方案基础上进一步降低血压。

图2 Launch-HTN研究结果

慢性肾脏病：非奈利酮证据由T2DM相关CKD延伸至更广泛病因

1. 2型糖尿病相关CKD：在接受最大耐受剂量RAS抑制剂治疗的2型糖尿病（T2DM）相关CKD患者中，FIDELIO-DKD显示，非奈利酮使主要肾脏复合终点风险降低18%，并使关键次要心血管复合终点风险降低14%[10]。FIGARO-DKD则以心血管复合终点为主要终点，非奈利酮使该终点风险降低13%（HR=0.87，95% CI：0.76～0.98）；首个次要肾脏复合终点的HR为0.87（95% CI：0.76～1.01）[11]。

FIDELITY汇总FIDELIO-DKD与FIGARO-DKD的13026例受试者，显示非奈利酮使心血管复合终点和肾脏复合终点风险分别降低14%和23%[12]。CONFIDENCE进一步评估非奈利酮与SGLT2抑制剂的联合策略：第180天时，非奈利酮联合恩格列净使尿白蛋白/肌酐比值（UACR）的降幅，较非奈利酮单药和恩格列净单药分别扩大29%和32%（P均<0.001）[13]。

2. 1型糖尿病相关CKD：FINE-ONE纳入242例1型糖尿病（T1DM）相关CKD患者。治疗6个月后，非奈利酮组UACR较基线降低34%，安慰剂组降低12%；组间几何均值比为0.75（95% CI：0.65～0.87，P<0.001）[14]，将非奈利酮的研究人群拓展至T1DM相关CKD。

3. 非糖尿病CKD及更广泛CKD人群：FIND-CKD纳入非糖尿病、蛋白尿性CKD患者。随访32个月时，非奈利酮组与安慰剂组eGFR总斜率分别为-3.3和-4.0 mL/min/1.73 m2/年，组间差值为0.7 mL/min/1.73 m2/年（95% CI：0.3～1.1，P<0.001）；肾脏或心血管复合终点的HR为0.77（95% CI：0.60～0.99，P=0.04）[15]。

INFINITY对14574例伴或不伴T2DM的CKD患者进行个体数据汇总分析，非奈利酮使肾衰竭或eGFR持续下降≥57%的风险降低24%，心衰住院或心血管死亡风险降低20%，全因死亡风险降低12%[16]。与此同时，BARACK-D和ALCHEMIST分别在3b期CKD和慢性血液透析人群中，未显示螺内酯可降低各自设定的心血管主要终点[17,18]。

急性心肌梗死：获益取决于是否合并左室功能受损或心衰

在未合并心衰或显著左室收缩功能障碍的急性心肌梗死（AMI）人群中，早期加用MRA对临床结局的证据并不一致。ALBATROSS未显示早期MRA改善主要临床结局；REMINDER中，依普利酮降低了由心血管死亡、再住院或住院时间延长以及利钠肽升高构成的复合终点，但差异主要由利钠肽变化驱动[19,20]。

心力衰竭：从HFrEF的经典证据到LVEF≥40%的新进展

1. 射血分数降低的心衰（HFrEF）：RALES显示，螺内酯使重度HFrEF患者的全因死亡风险降低30%[21]。EPHESUS纳入AMI后左心室射血分数（LVEF）≤40%并伴心衰症状或糖尿病的患者，依普利酮使全因死亡风险降低15%，心脏性猝死风险降低21%[22]。EMPHASIS-HF进一步显示，在症状较轻的收缩性心衰患者中，依普利酮使心血管死亡或心衰住院风险降低37%，全因死亡风险降低24%[23]（图3）。这些研究共同构成甾体类MRA改善HFrEF预后的主要依据。

图3 EMPHASIS-HF研究结果

2. 射血分数轻度降低或保留的心衰（HFmrEF/HFpEF）：甾体类MRA在该人群中的结果并不完全一致。Aldo-DHF显示，螺内酯可改善左心室舒张功能，但未改善峰值耗氧量、症状或生活质量[24]。TOPCAT中，螺内酯对心血管死亡、心脏骤停复苏或心衰住院构成的主要复合终点未产生显著影响（HR=0.89，95% CI：0.77～1.04，P=0.14），但心衰住院风险有所降低（HR=0.83，95% CI：0.69～0.99）；后续分析还显示不同研究地区之间存在明显异质性[25,26]。

非奈利酮为LVEF≥40%的心衰提供了新的结局证据。FINEARTS-HF显示，非奈利酮使总心衰恶化事件与心血管死亡构成的复合终点发生率降低16%（率比=0.84，95% CI：0.74～0.95，P=0.007）[27]（图4）。FINE-HEART汇总18991例心肾代谢疾病患者，非奈利酮使全因死亡、心衰住院和肾脏复合终点风险分别降低9%、17%和20%[28]。FINALITY-HF、REDEFINE-HF与CONFIRMATION-HF等在研项目，分别聚焦不能使用甾体类MRA的HFrEF、LVEF≥40%的急性失代偿心衰，以及住院心衰患者中非奈利酮联合SGLT2抑制剂等问题[29]。

图4 FINEARTS-HF研究结果

小结

醛固酮-MR通路药物已在不同CKM临床场景中形成层次分明的证据体系。难治性高血压方面，PATHWAY-2支持螺内酯作为第四线用药，ASI的Ⅲ期研究则提供了抑制醛固酮合成的降压路径。CKD方面，非奈利酮证据已从T2DM相关CKD延伸至T1DM相关CKD和非糖尿病、蛋白尿性CKD；BARACK-D与ALCHEMIST的结果也提示，甾体类MRA的证据不能在不同肾脏病人群间直接等同。心衰方面，甾体类MRA可改善HFrEF及AMI后左室功能受损或心衰患者的预后，FINEARTS-HF则补充了LVEF≥40%人群的结局证据。临床选择应回到患者表型、肾功能、血钾水平、合并治疗与目标结局，使药物证据与适宜人群和管理阶段相匹配。

专家简介

邹长虹 教授

中国医学科学院阜外医院心血管内科

• 博士、副主任医师
• 中国中药协会心血管药物研究专业委员会第二届专委会青年委员
• 北京健康教育协会心血管病专委会委员
• 《中国肥厚型心肌病管理指南2017》、《2020年中国心力衰竭医疗质量控制报告》、《中国肥厚型心肌病指南2022》、《国家心力衰竭指南2023》主要执笔人之一

参考文献

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