把观察时间拉长到“终生”：这项跨祖源MR如何回答低值问题

随机对照试验已经证明，即使人群起始LDL-C处于较低水平，进一步降低LDL-C仍可减少主要血管事件[2]。这类研究通常观察成年后数年的治疗变化；传统观察性研究则容易受到共病、营养状态和反向因果关系影响。严重疾病本身也可能带来胆固醇下降，使“低胆固醇与不良结局相关”混入疾病进展的影响。要进一步观察更长时间尺度下的风险曲线，需要一个更接近终生暴露的指标。

MR利用受精时近似随机分配的遗传变异作为工具变量，模拟长期、近似终生的LDL-C差异，可在一定程度上减少环境混杂和反向因果关系。本研究采用单样本MR设计，在英国人群中使用57个单核苷酸多态性构建LDL-C多基因风险评分，在中国人群中使用38个；工具变量分别解释1.6%和1.9%的LDL-C变异，F统计量分别为101和21，研究中未见明显的弱工具变量问题[1]。

研究纳入UK Biobank的353 232名英国参与者和China-PAR项目的41 271名中国参与者。疗效结局包括冠状动脉疾病和全因死亡；安全性结局包括出血性卒中、糖尿病、总体癌症、非心血管死亡和痴呆[1]。

研究依次进行线性MR、非线性MR及低LDL-C分层分析，分别观察平均关联方向、风险曲线形态，以及LDL-C＜70 mg/dl时的特定安全性结局（图1）[1]。

图1 研究设计与主要结果概览

MR的优势与证据定位来自同一特点：它观察的是遗传差异所对应的长期暴露。成年后使用某种降脂药物，则包含特定作用机制、起始时间和治疗持续时间。两类证据回答的问题不同，前者更适合呈现关联方向和风险曲线，后者直接检验具体治疗策略。MR结果还建立在遗传工具与结局之间不存在重要水平多效性等假设上。由此，本研究首先提供的是长期LDL-C暴露与结局变化的因果线索[1]。

冠状动脉疾病风险持续上行，曲线未见清晰获益平台

线性MR结果显示，遗传预测的LDL-C每升高1 mmol/L（约38.6

mg/dl

），冠状动脉疾病风险在英国和中国人群中均升高：UK Biobank的OR为1.75（

95%CI：

1.58～1.94，

＝7.57×10

），China-PAR的OR为2.06（

95%CI：

1.20～3.53，

＝0.009）。两个人群的效应方向一致，支持LDL-C长期累积暴露与冠状动脉疾病之间的因果关系方向（图2）

图2 遗传预测的LDL-C与各结局的线性MR结果

相比平均效应，非线性分析更贴近“LDL-C进入较低区间后，获益是否还会延续”这一问题。研究未发现LDL-C与冠状动脉疾病之间存在显著非线性关系：两个人群的风险曲线总体随LDL-C升高而上行，未观察到清晰的J形或U形反转。敏感性分析及按性别分层分析也呈现相近的曲线形态（图3）[1]。

非线性分析覆盖的最低LDL-C约为英国人群50 mg/dl、中国人群20 mg/dl。这些数值来自样本分布边界，研究方案未将其设为治疗阈值；越接近曲线低值端，样本和事件越少，置信区间也越宽。由此，分布中部的估计更为精确，低值端主要提供方向性线索。结合整条曲线看，在研究覆盖的暴露范围内，冠状动脉疾病风险下降未出现清晰的停滞点[1]。

图3 英国与中国人群中遗传预测LDL-C与各结局的非线性MR曲线

全因死亡的统计证据明显弱于冠状动脉疾病。英国和中国人群中，遗传预测的LDL-C每升高1 mmol/L所对应的全因死亡OR分别为1.13（

95%CI：

0.99～1.28，

＝0.07）和1.34（

95%CI：

1.01～1.77，

＝0.04）。研究针对7项结局设定Bonferroni校正阈值

＜0.007，两项结果均未达到该阈值，且两队列的估计差异也更大

低LDL-C分层出现两个信号，跨队列结果并不一致

最受关注的安全性结果来自LDL-C＜70

mg/dl

分层。在UK Biobank中，

遗传预测的LDL-C每升高1

mg/dl

，与出血性卒中风险较低相关（OR＝0.72，

95%CI：

0.54～0.96，

＝0.03），也与痴呆风险较低相关（OR＝0.75，

95%CI：

0.59～0.97，

＝0.03）

。从较低遗传预测LDL-C的方向观察，这两类结局的风险可能升高，作者据此提出潜在安全性信号

信号的分量取决于事件数、统计强度和重复验证结果。英国LDL-C＜70 mg/dl分层中的出血性卒中和痴呆均仅有6例事件，两项P值均为0.03，处于名义统计学显著水平；研究为7项结局的线性和非线性MR分析设定的多重校正阈值为P＜0.007。China-PAR中，出血性卒中OR为1.00（P＝0.99），痴呆OR为0.97（P＝0.57）；在全人群线性MR中，LDL-C与这两项结局也未显示稳健关联[1]。

两队列在结局定义、饮食和代谢特征、血压水平及统计效能方面的差异，都可能影响低值分层结果。这组发现由此形成一个值得继续追踪的研究假设：扩大低LDL-C区间的样本与事件数，并在不同祖源人群中重复验证。70 mg/dl在本研究中承担的是分层界值，风险曲线并未在该点呈现可重复的拐点[1]。

将MR结果与药物干预证据放在一起，临床图景会更完整。一项纳入低起始LDL-C人群的随机试验Meta分析显示，LDL-C每进一步降低1 mmol/L，主要血管事件风险下降21%（RR＝0.79，95%CI：0.71～0.87）；在达到中位数最低约21 mg/dl的人群中，汇总分析未观察到严重不良事件、新发糖尿病、出血性卒中或癌症风险增加。随机试验提供数年治疗窗口内的直接证据，与MR所反映的长期暴露方向形成互补[2]。

两类证据给出的方向相互衔接：遗传暴露研究提示冠状动脉疾病风险曲线未见清晰平台，药物试验则显示低起始LDL-C人群继续降脂仍可减少主要血管事件。

中国血脂管理指南将LDL-C作为首要干预靶点，并依据动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）危险分层确定目标值[3]。实际决策需要综合基线与残余心血管风险、目标值与降幅、治疗耐受性及个体共病；对于高风险患者，充分降幅和达标仍是管理主线，并在持续随访中评估安全性与患者特征。

小结

这项覆盖394 503名英国和中国参与者的跨祖源MR研究，将观察时间拉长到近似终生。遗传预测的LDL-C与冠状动脉疾病风险呈近似线性关系，两个人群方向一致；在研究覆盖的暴露范围内，风险曲线未出现清晰平台，也未见J形或U形反转。这为“LDL-C进入较低区间后，冠状动脉疾病获益能否延续”提供了长期暴露线索。

安全性方面，英国低LDL-C分层中的出血性卒中和痴呆均仅有6例事件，只达到名义统计学显著，且未在中国人群和全人群线性分析中复现。其价值在于提示后续研究增加低值区间样本和事件数，并开展跨人群重复验证。临床实践可沿“ASCVD危险分层、目标值与降幅、治疗耐受性与共病、动态随访”这条路径推进，让更低的LDL-C服务于明确的风险管理目标。

参考文献

[1] Liu H, Li J, Liu F, et al. Efficacy and safety of low levels of low-density lipoprotein cholesterol: trans-ancestry linear and non-linear Mendelian randomization analyses. Eur J Prev Cardiol. 2023;30(12):1207-1215. doi:10.1093/eurjpc/zwad111.

[2] Sabatine MS, Wiviott SD, Im K, Murphy SA, Giugliano RP. Efficacy and Safety of Further Lowering of Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Patients Starting With Very Low Levels: A Meta-analysis. JAMA Cardiol. 2018;3(9):823-828. doi:10.1001/jamacardio.2018.2258.

[3] Li JJ, Zhao SP, Zhao D, et al. 2023 Chinese guideline for lipid management. Front Pharmacol. 2023;14:1190934. doi:10.3389/fphar.2023.1190934.

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