编者按：
动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）作为全球范围内的首要致死病因，其有效防控已成为公共卫生领域的核心挑战。然而，在现有治疗体系中，一个持续存在的临床困境日益凸显——“残余风险”。具体表现为：即使患者通过标准化治疗使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达标，并严格控制高血压、糖尿病等传统危险因素，心血管事件的发生风险仍未完全消除。这一现象促使医学界深入反思：在当前的防治策略下，为何仍有部分患者面临无法阻断的心血管事件威胁？其背后是否存在尚未被充分认知的致病机制与干预盲区？
在2025年“阜外血脂暨心血管代谢医学高峰论坛”上，中国医学科学院阜外医院的吴娜琼主任系统地阐述并揭示了“残余风险”背后的关键机制——残粒样脂蛋白胆固醇（RLP-C）。她指出，RLP-C正是那些“LDL-C已达标、危险因素已控制”患者中仍持续存在心血管事件风险的核心致病因子。
从“边缘指标”到“关键靶点”：RLP-C的崛起之路
长期以来，血脂管理的核心焦点几乎完全集中在LDL-C上。然而，大规模临床证据不断揭示一个令人深思的现象：即使患者的LDL-C水平已降至理想范围，且其他传统的心血管危险因素得到有效控制，仍有高达60%～70% 的心血管事件风险未被消除[1]。这一未被解释的剩余风险，被定义为“心血管残余风险”。
在探索残余风险成因的过程中，残粒样脂蛋白胆固醇（RLP-C） 逐渐从血脂谱的边缘指标进入研究者的视线。RLP-C主要来源于富含甘油三酯脂蛋白（如乳糜微粒、极低密度脂蛋白）的代谢残粒，其致动脉粥样硬化机制具有独特优势[2]：
粒径小、穿透力强：直径＜70 nm，可轻松穿透血管内皮屏障；
直接致动脉粥样硬化：无需氧化修饰即可被巨噬细胞吞噬，高效转化为泡沫细胞；
多重病理作用：不仅促进脂质沉积，还可引起内皮功能障碍、诱发慢性炎症反应、增强血小板活性与血栓形成倾向。
证据链：从“关联”到“因果”的三重突破
RLP-C与动脉粥样硬化性心血管疾病之间关联的建立并非偶然，在三类层层递进的科学证据之上，完成了从流行病学观察到因果机制确立的关键跨越。
多项大型前瞻性队列研究（包括ARIC、MESA、JHS、FOCS等）一致证实，RLP-C是ASCVD的独立危险因素[3,4]。即使在充分校正LDL-C、apoB及传统危险因素后，RLP-C每升高1个标准差，冠心病风险仍显著增加23%。这表明RLP-C对心血管风险的影响独立于传统脂质指标，具备独立的预测价值。
孟德尔随机化研究为RLP-C的致病作用提供了因果性证据。相关研究显示，基因决定的RLP-C水平每升高1 mmol/L，缺血性心脏病风险相应增加2.82倍[5,6]。这类研究通过基因工具变量有效避免混杂因素干扰，确立了RLP-C与心血管事件之间的直接因果关系，而不仅是统计学关联。
在LDL-C已达标的高危人群中，RLP-C仍表现出显著的预后价值。临床研究显示，即使在他汀治疗下LDL-C控制理想，高RLP-C仍可独立预测心血管事件复发、支架内再狭窄风险及全因死亡率[10-13]。例如，RLP-C ≥5.4 mg/dl 的ACS患者复发MACE的风险增加近3倍，证实其在真实临床场景中对残余风险的关键解释作用。
综上，从群体观察到机制验证，从基因因果到临床实证，RLP-C已完成从“相关标志物”到“致病因子”的科学跨越，为其纳入心血管风险管理体系提供了坚实的证据基础。
多血管床破坏：RLP-C的“无差别攻击”
RLP-C的致病作用具有显著的系统性特征，其风险不仅局限于冠状动脉系统，同时广泛累及脑血管、外周动脉等多个血管床，是全身性动脉粥样硬化的关键驱动因素之一。主要证据包括：
RLP-C水平升高与缺血性卒中风险呈显著正相关。研究数据显示，当RLP-C ≥1.5 mmol/L（约58 mg/dl）时，卒中风险较RLP-C <0.5 mmol/L组增加近1倍（HR=1.99），提示其在脑血管事件中具有独立预测价值[7]。
与心肌梗死和卒中相比，RLP-C与外周动脉疾病的关联更为突出。相同阈值下（RLP-C ≥1.5 mmol/L），患者发生PAD的风险可升高约4倍（HR=4.8）[8]，显著高于其对冠状动脉事件的影响，表明RLP-C可能通过特定机制加剧外周动脉粥样硬化进程。
在心肌梗死患者中，高RLP-C水平同样提示不良预后。研究显示RLP-C ≥1.5 mmol/L与心肌梗死风险增加显著相关（HR=2.6）[9]，进一步印证其在急性冠脉事件中的作用。
总之，RLP-C可影响全身动脉，因此其心血管风险评估不应仅关注冠脉事件，还应将纳入脑血管及外周动脉疾病等进行综合风险评估。对于RLP-C显著升高的患者，即便LDL-C控制良好，仍应警惕多血管床病变的风险，并考虑针对性的干预策略。
临床应用：风险分层与治疗策略
基于现有证据，其RLP-C在心血管疾病的风险管理中展现出明确价值[14,15]：
RLP-C在心血管风险分层中展现出重要的临床价值，尤其在以下两类人群管理中具有明确指导意义。
1.ASCVD中危人群：若检测发现RLP-C显著升高，可作为启动或强化降脂治疗的重要参考依据，帮助实现更精准的风险分层和治疗决策。
2.已确诊ASCVD或糖尿病的高危人群：即使经过规范治疗LDL-C已达标，若同时存在RLP-C水平升高，仍提示患者处于“极高残余风险”状态，需要采取更积极的综合干预策略，包括强化药物治疗和生活方式管理。
RLP-C的临床管理遵循分层干预原则，以生活方式干预为基础，结合药物治疗的个体化选择。所有患者均应首先强化生活方式改善，包括减轻体重、优化饮食结构、保持规律运动和戒烟限酒等措施，这些基础干预手段可使RLP-C水平降低约15%～30%[14,15]。
在药物治疗方面，不同类别药物对RLP-C的影响存在差异：
1.他汀类药物作为基础治疗可降低RLP-C约20%～30%；
2. 新型贝特类药物如佩马贝特具有更强的针对性，降幅可达25%～40%；
3. 高纯度ω-3脂肪酸制剂如IPE不仅能显著降低RLP-C，还具有明确的心血管事件减少证据；4. 新兴的靶向药物如ApoC3抑制剂和ANGPTL3抑制剂，则展现出更强的RLP-C降低效果（可达80%），但目前仍处于研发或临床试验阶段。
具体治疗路径建议：所有患者均应坚持生活方式干预；若RLP-C持续处于升高水平，可考虑在他汀治疗基础上联合使用贝特类或IPE制剂；对于极高危且RLP-C控制不佳的患者，应密切关注新兴靶向治疗的研究进展，为未来治疗选择提供可能。这种分层、渐进的治疗策略有助于实现RLP-C的个体化精准管理。
展望与未来方向：从挑战到整合
尽管RLP-C已在心血管残余风险的识别与评估中展现出重要价值，但其全面融入临床实践仍面临若干关键挑战。未来需系统推进以下三方面工作，以实现其从研究证据向常规诊疗工具的跨越：
首先，推动检测标准化与规范化。当前RLP-C的检测方法尚未统一，不同实验室之间的结果可比性有限，制约了其在大规模筛查与长期随访中的应用。未来需建立权威的检测标准与操作指南，明确统一的测定方法与校准体系，并确立可靠的参考区间，为临床提供稳定、可比的检测结果。
其次，确立临床适用的风险阈值与干预标准。目前学界对RLP-C的危险分层切点尚未形成共识，限制了其在治疗决策中的直接指导作用。需结合大规模人群研究及临床终点数据，通过专业学会共识或指南更新，明确不同风险人群的RLP-C干预阈值，使其成为可操作的临床指标。
最后，将其整合进入多维风险评估体系。现有心血管风险模型（如Framingham评分、ACC/AHA ASCVD风险计算器等）尚未纳入RLP-C，影响了风险评估的全面性。未来应致力于构建融合传统危险因素与RLP-C等新型标志物的综合评估工具，提升对个体残余风险的识别精度与分层能力。
通过上述步骤，RLP-C有望逐步整合至心血管疾病防控体系之中，推动血脂管理策略从以LDL-C为中心的单一模式，转向多靶点、个体化、精准干预的新阶段，最终为全面控制心血管残余风险开辟更可靠的路径。
参考文献
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