被忽视的CKD群体

CKD不仅是肾脏本身的疾病，更是心血管事件的重要驱动因素。研究表明，随着eGFR下降和尿蛋白水平升高，心血管死亡风险呈梯度增加。因此，欧洲心脏病学会（ESC）2021指南明确建议，将CKD作为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的危险因素进行管理。

在CKM综合征的整体框架下，CKD、心血管疾病与代谢紊乱并非孤立存在，而是相互驱动、彼此强化的三联征。CKD既是心血管事件的“放大器”，也是代谢异常的“蓄水池”。一旦心血管疾病患者合并CKD，往往意味着双重问题（图1）[1-4]：

一是危险因素未得到有效控制：血压、血糖、血脂可能未达标；

二是潜在的病理生理机制未被抑制，例如RAAS系统激活等。

图1. CKD合并CKD面临的双重挑战

这两重问题相互叠加，互相促进，形成恶性循环，加速心、肾、代谢三重靶器官损害。因此，CKD的管理应置于CKM的全局视野下，进行多方位的干预，以实现心、肾、代谢的协同保护。

虽然CKD的临床后果严重，因为缺乏特异性症状，临床上3/4患者未能在早期被识别和进行规范治疗，错过了最佳干预时机。下面是一个典型的病例：

一位60岁女性患者，因“活动后气促伴双下肢水肿1年余”入院。既往10余年高血压及糖尿病史，血压血糖均未得到有效控制。入院检查发现，患者的尿白蛋白肌酐比（UACR）高达5423 mg/g，eGFR仅17 ml/min/1.73m2。按照KDIGO分期，属于G4期肾病，接近终末期。

这是一个令人非常遗憾的病例，患者的CKD未能早期被识别，而终末期肾病的治疗选择极为有限。

简单易行，蛋白尿成为核心靶点

蛋白尿和心肾疾病密切相关。大量研究证实，控制蛋白尿水平可有效延缓CKD进展，同时降低心血管事件风险。一项纳入78 342例患者的荟萃分析显示，蛋白尿的降低与终末期肾病风险的减少显著相关[5]；另一项纳入212 810例受试者的前瞻性队列研究则证实，UACR的变化可预测未来的心肾结局：UACR降低>50%，CVD风险降低33%UACR下降；UACR降低在23%～50%，CVD风险降低20%（图2）[6]。

图2. UACR下降，可降低肾ESRD和CVD风险

正因如此，蛋白尿成为心肾代谢（CKM）管理的重要抓手。AHA 2023推荐将蛋白尿纳入心血管疾病危险因素管理，强调其在风险评估和干预中的核心地位，推荐根据CKM分期，给予不同频率的UACR筛查[7]：

CKM 0期：每3～5年筛查一次；

CKM 1期或有妊娠糖尿病病史患者：每2～3年筛查一次；

CKM 2期：每年筛查；

对于KDIGO风险更高者，频率增加。

治疗策略：从孤军奋战到联合用药

识别CKD只是第一步。更关键的是：如何用药？过去RAS抑制剂孤军奋战，如今随着各种新药的涌现，CKD治疗开始走向联合用药新格局。

RAS抑制剂：孤军奋战，力不从心

RAS抑制剂（RASi）是最早被证实可延缓CKD进展的药物，但效果有限。研究显示，在RASi干预前提下，3.4年内发生肾脏事件的风险仍高达40%，发生心血管事件风险达28.5%[8]。

居高不下的残余风险提示RAS抑制剂单药治疗无法有效地控制CKD进展。

心肾终点获益药物不断涌现

近年来，多类新型药物被证实可改善心肾终点预后，包括：SGLT2抑制剂、非奈利酮和GLP-1受体激动剂。这些药物通过不同但互补的机制（控制血流动力学压力、调节代谢、抑制炎症与纤维化），共同实现延缓肾病进展、降低心血管事件风险的目标（图3）。

图3. 多种药物对CKD的不同作用机制

SGLT2抑制剂

与RAS抑制剂类似，SGLT2抑制剂可影响血流动力学，但两类药物对eGFR的影响存在差异：

RAS抑制剂：使用初期eGFR可下降约30%，约2个月后达到稳定状态（IRMA-2研究）[9]。

SGLT2抑制剂：通常出现在治疗开始后的2～3周eGFR急性下降（CREDENCE研究）[10]。

这种eGFR下降是可预期的血流动力学效应，不代表药物性肾损伤。临床医生应正确认识这一机制，合理管理患者预期，不应因轻度eGFR下降而轻易停用此类药物。

非奈利酮

非奈利酮是一种非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），可改善肾脏的炎症和纤维化，同时影响血流动力学。FIDELIO-DKD研究显示：非奈利酮起始治疗1个月后，因血流动力学影响可出现eGFR早期下降，此后则延缓eGFR下降。对此，临床应严密监测，谨慎评估[11]。

GLP-1RA

GLP-1RA不仅具有明确的降糖和心血管获益，其肾脏保护作用也日益凸显。FLOW研究发现，与安慰剂组相比，司美格鲁肽组可显著延缓eGFR下降速率并降低蛋白尿。其肾脏获益主要源自代谢的改善[12]。

联合用药：机制协同增效

随着具有不同作用机制新药的涌现，研究发现药物联合使用可实现“1+1>2”的心肾保护效应。

CONFIDENCE研究探讨了非奈利酮与SGLT2抑制剂联合使用的效果[13]。结果显示：

UACR降幅显著优效：联合治疗组尿白蛋白肌酐比（UACR）降幅达52%，而单药组（非奈利酮或恩格列净）约为29%（图4）；

安全性良好：联合治疗组急性肾损伤（AKI）发生率为1.9%，非奈利酮单药组为1.0%，恩格列净单药组为0%。

图4. 非奈利酮与SGLT2抑制剂联合使用对UACR的影响

综上，随着更多新药的涌现，CKD治疗有了更多的选择。联合用药在提升疗效的同时，也带来了eGFR急性下降等安全性挑战。因此，2024年KDIGO指南强调：在关注上述药物心肾获益的同时，必须重视安全性，特别是联合用药时eGFR的急性变化。

研究进展：未来可期的新靶点

尽管RASi、SGLT2i、非奈利酮和GLP-1RA已构成了CKM管理的“四大支柱”，但仍有许多患者存在残余风险。因此，探索新靶点、开发新药物，是进一步优化CKM管理的重要方向。

sGC激活剂：Runcaciguat

可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激活剂是心衰治疗领域的重要药物，其在CKD管理中的潜力也正在被探索。一项小样本研究显示，在SGLT2抑制剂治疗的基础上，加用sGC激活剂Runcaciguat可进一步降低UACR。该药物的优势在于：肾功能不全患者仍可使用，前提是血压能够维持[14]。

醛固酮合成酶抑制剂

醛固酮合成酶抑制剂是另一类备受关注的新靶点药物。该类药物通过抑制醛固酮的合成，从源头阻断盐皮质激素受体的过度激活。

研究显示，醛固酮合成酶抑制剂单药可降低血压10~15 mmHg，降压幅度超过任何单一降压药物；蛋白尿降低呈剂量依赖性，10 mg为最佳剂量；且无论是否使用SGLT2抑制剂，均可获得额外的蛋白尿降低获益[15]。

该药物作用机制与现有MRA（如非奈利酮）不同，预计将成为未来CKM管理的重要武器。

结语：CKM管理的三大困局与挑战

如今CKD管理已取得重要进展——蛋白尿作为核心靶点得到指南一致推荐，RASi、SGLT2i、非奈利酮、GLP-1RA四大支柱药物相继确立，联合用药策略显著改善了心肾预后——但当前仍面临三大困局与挑战。

早期筛查有待提高：虽然蛋白尿的筛查价值已明确，但高危患者（高血压、冠心病、心衰、房颤、糖尿病）的筛查率仍然偏低，亟需建立规范化的筛查流程。

药物策略有待优化：四大支柱药物的临床使用率仍低，联合用药的适宜人群、启动顺序、启动时机等关键问题亟待研究明确。

随访管理有待加强：联合用药在提升疗效的同时，也对eGFR等安全性指标的监测提出了更高要求，而目前患者随访率偏低，亟需建立多学科团队，完善长期随访体系。

破解这三大困局，是进一步提升CKD患者心肾预后的关键所在。

专家简介

参考文献：

[2] Luke JL, et al. Curr Cardiol Rep. 2021;23(9):17.

[3] Schuett K, et al. Circ Res. 2023;132(8):902-914.

[4] Ricciardi CA, et al. Eur J Clin Invest. 2021;51(9):e13579.

[5] Heerspink HJ, et al. J Am Soc Nephrol. 2015;26(8):2055-2064.

[6] Smith M, et al. Kidney Int Rep. 2018;3(4):939-949.

[7] Ndumele CE, et al. Circulation. 2023. doi: 10.1161/CIR.0000000000001184.

[8] Brenner BM, et al. N Engl J Med. 2001;345(12):861-869.

[9] Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001;345(12):870-878.

[10] Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2019;380(24):2295-2306.

[11] Bakris GL, et al. N Engl J Med. 2020;383(23):2219-2229.

[12] Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2024;391(2):109-121.

[13] Agarwal R, et al. N Engl J Med. 2025;393(18):1753-1763. doi: 10.1056/NEJMoa2410659.

[14] Gansevoort RT, et al. Nephrol Dial Transplant. 2024;gfae261. doi: 10.1093/ndt/gfae261.

[15] Bornstein SR, et al. Diabetes Obes Metab. 2024;26(6):2320-2329. doi: 10.1111/dom.15548.

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