冠心病诊断前后十年痴呆风险变化：混合病例对照+队列研究

26-07-17 0 0

编者按：

《中国卫生标准管理》杂志青年编委肥胖不仅是脂肪的堆积，更是驱动心、肾、肝三器官同步损伤的“代谢引擎”。当超重/肥胖被视为心血管-肾脏-代谢综合征（CKM）的核心发病机制时，如何实现CKD的综合管理？在广东省医院协会肾脏病防治与血液净化中心管理专业委员会2026年学术会议上，南方医科大学第三附属医院汤颖教授以“CKM视角下的CKD综合管理”为题作了精彩报告。报告紧扣超重/肥胖是CKM核心驱动机制的主线，提出了代谢功能障碍相关性肾病（MDAKD），强调减重是MDAKD的基石，而新型药物则提供了多靶点联合策略。

一、CKM：重新定义代谢相关疾病的“共同土壤”

1. 肥胖：一切代谢紊乱的“始动因素”

我国超重与肥胖问题日益严峻。2015~2019年中国居民慢性病与营养监测数据显示，成人超重/肥胖率已达50.7%，预计2030年将攀升至65.3%；学龄儿童和青少年超重/肥胖率将攀升至31.8%，学龄前儿童也将达到15.6%（图1）。若依据世界卫生组织（WHO）标准，我国儿童肥胖症人数居全球首位，成人肥胖症人数位列世界第二；而采用国内标准评估，我国肥胖人群总数已居世界第一。国家卫健委也已启动“体重管理年”三年行动，将肥胖防控提升至国家战略层面。

图1. 我国超重/肥胖患病率

肥胖绝非单纯的体重问题！研究表明，BMI高于25 kg/m²时，BMI每增加5 kg/m²，死亡率增加30%。更重要的是，肥胖是导致2型糖尿病的核心病理生理机制之一，是代谢紊乱的“始动因素”。

2. CKM综合征：从概念到分期

2023年，AHA正式提出了CKM——由肥胖、糖尿病、慢性肾脏疾病和心血管疾病之间病理生理相互作用导致的全身性疾病。其中，心血管疾病涵盖心力衰竭、心房颤动、冠心病、脑卒中和外周动脉疾病。

CKM采用0~4期临床分期体系：0期为无危险因素期，强调Life’s Essential 8一级预防；1期为过量/功能障碍脂肪组织期，表现为超重/肥胖、腹型肥胖和糖耐量受损；2期为代谢危险因素与CKD，出现高血糖、高血压、高血脂等代谢指标异常及早期肾脏损伤；3期为亚临床心血管疾病，出现亚临床ASCVD、亚临床心衰；4期出现临床心血管疾病。如冠心病、心衰、房颤、卒中、外周动脉疾病等。中国流行病学数据令人警醒：约90%的中老年人处于CKM早期（1~2期）和中晚期（3~4期），患病率分别达63.6%和26.5%，仅9.93%处于0期。

3. 代谢功能障碍相关性肾病（MDAKD）

在CKM框架下，一类以代谢紊乱为核心背景的肾脏疾病被重新定义为代谢功能障碍相关性肾病（MDAKD），指在肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病、血脂异常、高血压等代谢异常背景下发生的慢性肾脏病，包括糖尿病肾病、肥胖相关肾病，以及ADPKD进展、脂肪肾等。

其核心发病机制涉及四大通路：

（1）胰岛素抵抗与高血糖

，导致氧化应激增强和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活，进而引发内皮功能障碍、足细胞损伤及肾小球高滤过；

（2）慢性炎症与氧化应激

，白细胞介素-6（IL-6）等炎症因子水平升高，驱动内皮功能障碍、纤维化与微血管重塑；

（3）脂代谢紊乱

，甘油三酯水平升高和高密度脂蛋白（HDL）水平降低，肾窦脂质积聚以及神经酰胺的直接细胞毒性作用，导致细胞功能障碍与凋亡；

（4）高血压

，肾小球高压和高滤过加速肾损伤，其机制涉及钠潴留、交感神经激活、RAAS激活及内皮功能障碍等多重途径（图2）。

图2. MDAKD的核心发病机制

4. 焦虑与代谢综合征的双向关联

一项纳入308 352例参与者的大样本研究显示，基线时存在代谢综合征（MetS）的个体为75 486例（占24.48%），在平均12.05年的随访期间，共记录到9471例（占3.071%）新发焦虑症。基线存在代谢综合征、中枢性肥胖、高血压、高血糖、高甘油三酯或低HDL的患者，在随访期间焦虑发生风险更高，且<55岁的MetS患者焦虑风险更高。这提示，在CKM管理中需关注心理健康维度。

二、生活方式干预：CKM管理的“第一处方”

生活方式干预提出“六大支柱”干预框架：饮食、运动、减压、睡眠、社交和风险控制。这一整体观与CKM综合管理理念高度契合，强调从单一指标控制转向全人健康管理。

1. 减重：从代谢改善到T2DM缓解

2026年ADA糖尿病管理指南将体重管理从“辅助建议”升级为与“A级首要治疗目标”，意味着治疗糖尿病，必须同步攻克肥胖这一“根源性”诱因。

减重带来的获益是全方位的：

（1）血糖深度缓解：

显著降低HbA

，减少降糖药依赖，部分T2DM患者可实现停药缓解并维持一段时间；

（2）心血管保护伞：

改善血压血脂，减少动脉粥样硬化风险；

（3）逆转脂肪肝：

消除肝脏脂肪堆积，逆转MASLD；

（4）肾脏保护：

减轻肾脏滤过负担，延缓肾病进展；

（5）关节保护，提升生活质量。其获益程度呈现阶梯式：

减重≥5%即可启动代谢获益，包括血糖、血压、血脂改善；减重7%~10%可使HbA

下降0.6%~1.0%；减重≥10%~15%则是接近糖尿病缓解的关键阈值。有研究显示T2DM缓解率随体重减轻幅度增大而升高，对于体重减轻超过15公斤的患者，缓解率可达86%。因此，

建议肥胖T2DM患者制定严格减重目标：至少减重10kg（最好达到15kg或以上），或减轻至少10%的初始体重，并努力将BMI恢复至正常范围

，合并CKD、老年衰弱或营养风险者应个体化设定合理目标。

机制层面，减重以“唤醒休眠β细胞”为核心：早期β细胞并非凋亡，而是因高糖毒性进入“休眠”状态。科学减重可有效解除毒性抑制，重启胰岛素分泌功能。同时缓解胰岛素抵抗、清除异位脂肪，重建机体代谢平衡。

2. 饮食模式：个体化选择是关键

常用医学减重膳食方法包括限能量饮食、极低能量饮食、高蛋白饮食、轻断食模式、低碳水化合物饮食、低脂饮食和代餐饮食。需特别强调的是：对于CKD患者，生酮饮食和高蛋白饮食不应作为减重饮食方案，以免加重肾脏负担。

三、药物治疗：改善心肾代谢的多靶点联合

1. GLP-1RA：减重为核心的多重获益

GLP-1RA通过多靶点作用实现代谢获益：在中枢抑制食欲、在胃肠延缓排空、在胰腺促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖素、在肝脏抑制糖异生、在心脏改善收缩与舒张功能、在肌肉提升胰岛素敏感性、在肾脏减少钠重吸收并保护肾功能。多项权威指南一致推荐GLP-1RA用于糖尿病患者的心肾疾病预防与管理。值得关注的是，GLP-1RA的兴起正在重塑肥胖治疗格局。2022年至2023年间，处方GLP-1RAs的患者相对增加了105.6%，而同期接受代谢性减肥手术的患者相对减少8.7%，提示药物治疗正成为肥胖管理的主流选择。

FLOW试验是GLP-1RA在肾脏结局领域的里程碑研究，纳入CKD合并T2DM患者，随机接受司美格鲁肽或安慰剂治疗，结果显示司美格鲁肽组可降低T2DM合并CKD患者主要肾脏复合终点和心血管死亡风险，其中eGFR年下降速率减缓1.16 ml/min/1.73m²（95% CI：0.86~1.47，P<0.001），差异从第12个月开始显现，持续至研究结束，有望推迟数年进入终末期肾病（ESKD）。

2. SGLT2i：心肾保护的基石药物

SGLT2i在多个权威指南中均获推荐：KDIGO 2024指南将SGLT2i列为CKD患者的一线用药；ADA 2026指南推荐合并心肾疾病的T2DM患者以SGLT2i为基础进行一线治疗（A级证据）。多项大型临床试验（DECLARE-TIMI 58、CANVAS、EMPA-REG OUTCOME、VERTIS CV、CREDENCE、SCORED等）一致证实，SGLT2i可降低心血管事件复合终点（心肌梗死、卒中、心血管死亡）和心衰住院风险。

3. nsMRA：抗炎抗纤维化的新选择

炎症纤维化贯穿CKM发生发展全程。代谢紊乱和血流动力学介导的促炎、促纤维化介质形成正反馈循环，驱动肾小球硬化、肾小管间质炎症纤维化、心肌重构和动脉硬化。然而，即使接受RASi标准治疗，仍有40%至53%的CKD患者在42个月内发生醛固酮逃逸，且由于“代谢记忆效应”，即使血糖恢复正常，炎症/纤维化仍持续造成心肾损伤。因此，抗炎、抗纤维化治疗成为亟待填补的空白。

非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）非奈利酮应运而生，获得国内外多项权威指南A级推荐，成为T2DM相关CKD心血管及肾脏事件的一线标准治疗用药。多项高质量研究如如FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD、FIDELITY、FIND-CKD汇总分析系统证实了其在DKD及非糖尿病CKD患者中的疗效与安全性。

综上，SGLT2-i奠定心肾保护基石，GLP-1RA提供减重与代谢改善双重优势，nsMRA填补抗炎抗纤维化治疗空白——三者协同形成覆盖代谢-血流动力学-炎症纤维化全链条的治疗网络。

结语

超重/肥胖是诱发CKM的核心根源，而CKD是其中的关键一环。以减重为切入点、以SGLT2i和GLP-1RA为心肾保护基石、以nsMRA填补抗炎抗纤维化空白，构成了CKM时代CKD综合管理的“三驾马车”。期待随着循证证据的不断积累与临床实践的深入，CKM理念能够惠及更多的患者！

专家简介

汤颖教授

南方医科大学第三附属医院

南方医科大学第三附属医院肾内科主任，临床试验伦理委员会主任，医学博士，博士生导师，博士后合作导师
广东省康复医学会肾脏康复分会会长；中国卫生信息与健康医疗大数据学会肾脏病专委会全国委员；中国康复医学会肾脏病康复专业委员会常委；广东省医师协会肾脏内科医师分会常委；广东省医学会血液净化学分会常委；广东省临床医学学会血浆净化专业委员会副主任委员；广东省医院协会肾脏病防治与血液净化中心管理专业委员会副主任委员；中关村肾病血液净化创新联盟肾心共治专委会委员；Journal of Clinical Medicine客座主编；JASN中文版、Nephrology、ESC heart failure、Frontiers in Physiology、Frontiers in Cardiovascular medicine、中华肾脏病杂志、中山大学学报（医学版）特邀评审；主持国家自然科学基金及省基金等项目8项，以第一作者/通讯作者在等专业期刊发表SCI论文30余篇。
冠心病与痴呆的时序关联长期备受关注，但痴呆风险何时启动、在冠心病确诊前后如何演变尚不清晰。近期，北京协和医学院郑凡凡团队发表于JAHA的这项混合病例对照 + 队列研究，依托英国生物银行大样本数据，以冠心病确诊时间为节点，系统描绘确诊前10年至确诊后痴呆风险动态轨迹，为理解心脑共病的临床前期规律、优化认知损害早筛时机提供重要人群证据。北京航天总医院心内科王婷婷医师整理该研究主要内容，甘丰教授予以专业点评，供同道参考。
一、研究背景与科学问题
1.临床与公共卫生意义

痴呆是老年人群失能首要原因，全球患者超5500万，2030年预计达7800万，无根治手段，早期筛查与干预是核心策略。冠心病（CHD）与痴呆风险升高明确相关，但时序关系、风险演变轨迹、临床前阶段时长尚未清晰：

1）痴呆风险是在CHD确诊之后才升高，还是确诊前多年已开始上升？

2）风险随时间如何变化？峰值出现在哪个阶段？

3）背后是脑血管病变、阿尔茨海默病样退变，还是共同代谢/炎症通路？

2. 本研究核心创新

1）首次以CHD确诊日为锚点，系统刻画前10年→后多年连续时间窗的痴呆风险动态。

2）大样本、匹配设计、神经影像亚组分析，明确临床前期是关键干预窗口。

二、研究方法

1.研究设计与人群

总基线：UK Biobank 502 411名受试者

病例组：新发CHD患者59 716例

对照组：按1:3倾向得分匹配144 595例

匹配变量：年龄、性别、种族、他汀使用、吸烟、饮酒、教育、运动、抑郁、高血压、糖尿病、APOE4、BMI、LDL-C

时间零点（Index date）：CHD确诊日期；对照组同步赋值该时间点

2. 排除标准（严格控制偏倚）

1）关键协变量缺失（n=3107）

2）CHD确诊日期不明确（n=1284）

3）CHD确诊前10年已患痴呆（n=63）

4）索引日前28天内新发痴呆（减少监测偏倚，n=41）

5）队列分析进一步剔除索引日前痴呆及后28天内痴呆病例

图1.研究受试者筛选流程图

注：流程图清晰展示从入组到最终分析集的严格筛选，最大限度减少回忆偏倚、监测偏倚、永生时间偏倚。

3.疾病定义

CHD：ICD-10 I20-I25（心绞痛、心梗、急慢性缺血性心脏病），结合自报+住院+死亡登记。

痴呆：全因痴呆，自报+住院+死亡登记，仅取首次确诊为事件。

协变量：高血压（≥140/90 mmHg或用药）、糖尿病（HbA1c≥6.5%或用药）、APOE4、生活方式等标准化定义。

4.统计方法

病例对照（确诊前10年）：条件Logistic回归，计算各时段OR值。

队列分析（确诊后）：Cox比例风险模型，计算HR值。

神经影像亚组：13,858例MRI，评估白质高信号（WMH）、灰质体积、海马体积。

敏感性分析：简化匹配、年龄/性别分层、竞争风险模型（Fine-Gray）。

三、核心结果

1.基线特征

中位年龄：63岁；

CHD组男性占比更高（64.18% vs.59.84%）；

高血压、糖尿病、BMI、他汀使用率显著更高，运动更少；

痴呆基线患病率：CHD组4.43%，对照组2.64%。

2.确诊前10年：痴呆风险逐年递增，临确诊达峰值

表1.CHD患者与普通人群在索引日期前后痴呆症患病率的比较

关键结论：

1）CHD确诊前10年整体风险升高30%；

2）越临近确诊，风险越高：前1年风险接近翻倍（OR=1.91）；

3）3年以外风险不再显著，提示临床前3年是认知恶化加速期。

3. 确诊后：痴呆风险持续显著升高

中位随访：8.5年；

CHD组痴呆发生率：3.47%；对照组：2.16%；

校正后HR=1.52（95%CI 1.44–1.61），P<0.001；

Kaplan–Meier曲线：CHD组无痴呆生存率显著更低。

注：森林图直观呈现前升后稳的时序特征，确诊前1年为风险峰值，确诊后长期维持52%升高。

4.神经影像亚组

样本：13,858例（CHD 3334；对照10 524）。指标：白质高信号WMH（脑小血管病）、灰质体积、海马体积

结果：

1）CHD组WMH体积显著更大（P=0.003）；

2）CHD组全脑灰质体积显著更小（P<0.001）；

3）海马体积无差异（P=0.139）。

机制解读：CHD相关痴呆以脑血管损伤、全脑低灌注/萎缩为主，非典型AD内侧颞叶退变，支持心—脑血管共同通路假说。

5. 敏感性分析

简化匹配（仅年龄、性别、教育）：结果一致。年龄/性别分层：各亚组趋势一致。竞争风险（死亡）：Fine‑Gray sHR=1.40，仍显著→结论高度稳健，不受死亡竞争、匹配策略、分层影响。

四、讨论与机制

1. 核心发现总结

1）痴呆风险至少提前10年升高，随CHD确诊临近阶梯式上升；

2）确诊前1年风险峰值（接近翻倍）；

3）确诊后长期维持52%升高（中位8.5年）；

4）机制以脑小血管病+全脑萎缩为主，非AD特异性海马萎缩。

2. 病理生理通路

1）共同前驱通路：高血压、血脂异常、糖尿病、炎症、内皮功能障碍→同时损伤冠脉与脑微血管。

2）脑灌注不足：CHD临床前期心功能下降→脑低灌注→白质损伤、灰质萎缩。

3）血脑屏障破坏：血管炎症→渗漏→神经毒性→认知下降；

4）非AD主导：海马保留，支持血管性痴呆/混合性痴呆占比更高。

3. 与既往研究对比

既往Meta分析：CHD→痴呆 pooled RR=1.26，本研究确诊后HR=1.52，量级一致；本研究新增时序证据：风险并非“确诊后才出现”，而是前10年渐进升高；影像证据首次在大样本中证实：CHD认知损害以血管源性为主。

五、临床意义与转化

临床视角与公共卫生意义均提示，痴呆风险在冠心病（CHD）临床确诊前至少10年已启动，临确诊前1年达峰，确诊后仍长期维持高风险，呈现持续心脑损害模式。因此，临床建议：对血管高危人群应常规开展认知筛查，尤其关注CHD确诊前3到1年的高危窗口；对新发痴呆患者则需强化血压、血脂、血糖及冠脉风险等心血管筛查；干预应前移至CHD临床前期，而非等到确诊后才启动心脑共病防控。从公共卫生层面看，痴呆防控必须打破专科界限，推行心脑同治、关口前移，通过有效控制高血压、糖尿病、血脂异常及吸烟等共同危险因素，可同时降低CHD与痴呆的发病风险。

六、研究局限性

1）监测偏倚：CHD患者就医更频繁，痴呆检出率可能偏高；

2）残余混杂：未纳入饮食、空气污染等因素；

3）人群局限：>94%为白人，外推至其他种族需谨慎；

4）痴呆亚型：未细分AD/血管性痴呆，未来可进一步分层。

七、结论

冠心病与痴呆的关联远早于临床确诊。研究显示，冠心病患者的痴呆风险在确诊前至少10年即开始升高，并随确诊临近逐步递增，确诊前1年达到峰值（风险近乎翻倍）；确诊后痴呆风险仍持续显著升高（HR=1.52），在中位8.5年随访中保持稳定。神经影像提示，该风险主要源于脑小血管病变与全脑灰质萎缩，而非阿尔茨海默病典型的海马退变。这些结果强调，心血管疾病临床前期是心脑共病防控的关键窗口期，应积极推行心脑一体化早期筛查与干预策略。

甘丰教授点评

本研究的重要价值在于重新认识冠心病与痴呆的时间关系。研究显示，痴呆风险并非仅在冠心病确诊后升高，而是在确诊前多年已开始增加，临近确诊时更为明显，确诊后仍持续处于高风险状态。这提示两者可能共享高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟、慢性炎症及血管内皮功能障碍等危险因素，是全身血管损伤在心脏与脑部的不同表现。

该研究样本量大，采用病例对照与前瞻性队列相结合的设计，并进行了倾向评分匹配、竞争风险及敏感性分析，结果具有较好的稳定性。神经影像发现冠心病患者白质高信号增多、全脑灰质体积减少，而海马体积无明显差异，更支持脑小血管病、慢性低灌注及血管性或混合性认知损害机制。但海马无明显萎缩并不能完全排除阿尔茨海默病，仍需结合相关生物标志物进一步判断。

临床上，心内科医生除关注心绞痛、心肌梗死及心功能外，还应重视患者的认知变化，尤其是高龄、新诊断冠心病及合并高血压、糖尿病、卒中等患者，可适时开展简易认知筛查。同时，强化血压、血脂和血糖管理，戒烟、运动并预防脑卒中，有望同时保护心脑健康。需要指出的是，本研究属于观察性研究，不能直接证明因果关系，且研究对象以白人为主，结果能否完全适用于中国人群仍需进一步验证。总体而言，该研究为“心脑同防、关口前移”提供了重要依据。

文献信息：XinQing Yang, Fanfan Zheng, et al. Dementia Risk in the Decade Before and After Coronary Heart Disease Diagnosis: Hybrid Case–Control and Cohort Study.Volume 15, Number 8