DKD的进展是肾脏血流动力学异常、糖脂代谢紊乱、慢性低度炎症及肾间质纤维化多重病理机制共同驱动的结果，单一靶点药物无法全面阻断疾病链条。目前国内外权威肾病及内分泌指南一致确立GDMT四大支柱药物治疗体系，四类药物分别靶向DKD不同病理环节，机制互补、协同增效，形成覆盖疾病全病程的规范化用药管理路径（图1）^[2]。

图1. DKD发生机制关键靶点与药物治疗路径

RAAS抑制剂（ACEi/ARB）是DKD全程管理的基础与基石，也是所有新型心肾保护药物临床试验的标准背景治疗方案（图2）。该类药物通过抑制RAAS系统过度激活，有效降低肾小球内高压、减少尿蛋白渗漏，减轻肾脏血流动力学损伤，为心肾器官提供基础保护，是后续所有联合用药方案不可或缺的前置基础^[3]。

图2. DKD的规范化治疗路径：RAAS统抑制在DKD治疗中的核心地位

钠-葡萄糖协同转运蛋白2受体抑制剂（SGLT-2i）是当前DKD治疗的首选核心药物，直接作用于肾脏近端小管，通过抑制葡萄糖重吸收、修复肾脏管球反馈机制，纠正肾小球高滤过状态，发挥独立于降糖作用之外的直接肾脏保护效应。2025年亚太肾病学会（APSN）指南明确推荐，存在残余肾功能的DKD患者应优先启动SGLT2i治疗；临床实践中，可根据不同药物的肾功能使用限制，个体化选择合适的品种与剂量，尽早为患者争取心肾保护获益（表1）^[4]；真实世界研究亦证实，其心肾保护硬终点获益整体优于GLP-1RA^[5]。

表1. 2025 APSN指南中常用SGLT-2i的剂量与肾功能管理要点

以非奈利酮为代表的非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（ns-MRA），主要用于在RAAS抑制剂基础治疗之上，精准弥补DKD患者的残余进展风险。2025 APSN指南基于ADA与KDIGO国际共识框架明确推荐：在已接受RAAS抑制剂治疗的2型糖尿病合并CKD人群中，对于仍存在持续性蛋白尿（ACR≥30 mg/g）且血钾水平正常的患者，加用ns-MRA可进一步抑制醛固酮介导的肾脏炎症活化与间质纤维化进程，有效降低肾脏复合终点事件风险，为延缓肾功能进行性下降提供额外获益，是基础治疗后防控空白的重要补充手段（图3）^[6]。

图3. 2025 APSN DKD指南中非奈利酮的启动与剂量调整流程

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）以全身代谢调节为核心优势，兼具强效降糖、减重、改善胰岛素抵抗、抑制全身低度炎症等作用，进而间接实现心肾保护获益^[4]。结合KDIGO 2024与APSN 2025 指南的推荐路径，GLP-1RA在后续的联合治疗中扮演关键角色：对于已接受RAASi联合SGLT2i治疗，仍存在持续性蛋白尿，或因特殊情况无法使用SGLT2i的患者，长效GLP-1RA是重要的补充治疗方案（表2）^[4,7]。该类药物给药剂量基本不受肾功能水平限制，低血糖风险极低，同时兼具减重与心血管保护获益，尤其适用于合并肥胖、代谢综合征及心血管高危因素的DKD人群^[8]。司美格鲁肽FLOW研究证实，GLP-1RA可使肾脏复合终点风险降低24%，为高危患者联合增效治疗提供了高级别循证依据^[9]。

表2. 不同肾功能水平下GLP-1受体激动剂的使用建议

DKD的发生发展涉及多重病理机制，单一靶点治疗往往难以全面阻断疾病进程，因此，以RAAS抑制剂为基础，叠加新型心肾保护药物的联合治疗，是当前GDMT策略的核心方向。

在RAASi基础上逐步加用SGLT2i、ns-MRA等药物，形成从双联到三联的递进式治疗方案，以进一步延缓肾功能下降、降低残余进展风险。

对于多重心血管与肾脏高危因素的患者，可在三联基础上联合GLP-1RA，形成四联全靶点方案。一项发表于《Circulation》的研究证实，在RAASi基础上联用上述三类药物，可显著降低CKD进展风险与全因死亡风险，是当前GDMT策略下获益最全面的高阶治疗选择（图4）^[10]。

图4. 不同联合治疗方案对CKD进展与全因死亡风险的影响

尽管GDMT四联药物体系已极大改善了DKD患者的整体预后，但仍有部分高危难治性患者存在残余进展风险，传统药物治疗难以进一步突破，新型靶向药物成为当前研究热点（图5）。

图5. DKD的病理生理机制与潜在治疗靶点

在新药研发领域，醛固酮合酶抑制剂可从源头调控醛固酮合成，有望在保留心肾保护作用的同时，规避ns-MRA常见的血钾升高风险^[11]；内皮素受体拮抗剂可改善肾脏微血管痉挛、减轻肾脏水肿与间质纤维化，其与SGLT2i联用的临床试验已展现出进一步降尿蛋白、延缓肾损伤的潜在价值^[12]；针对DKD的核心病理环节，目前正涌现出一系列新兴治疗靶点，如肾小球血流动力学异常、内皮功能障碍、代谢性炎症及肾纤维化等，这些靶点覆盖了从高滤过状态到纤维化进程的多个关键节点，有望为DKD的治疗带来新的突破。与此同时，遗传学、表观遗传学与组学驱动的基础研究，也为DKD精准防控提供了新的方向。

何娅妮教授

陆军特色医学中心(重庆大坪医院)

肾脏内科教授、主任医师、医学博士、博士研究生导师。

从事肾脏内科专业35年，主要研究方向是CKD进展机制和AKI损伤及修复机制。主持国家自然科学基金资助4项，重庆市技术创新与应用发展专项重点项目1项，军队“十二五”重大项目1项（分课题组长）。以第一或通讯作者发表论文总计300余篇，其中SCI50余篇，获省部级科技成果一等奖3项（第一完成人），获得国家进步二等奖、军队科技进步一等奖共计3项（主要完成人）。先后被评为重庆市先进工作者、"重庆十佳女医务工作者"、"全国妇女第十一次全国代表大会代表" 重庆市"三八红旗手标兵"、"全国争先创优巾帼建功先进个人"。

专业特长：肾病临床和病理诊断；腹透、血透和特殊血液净化技术。擅治IgA肾病、难治性肾病综合征等疾病以及危重症血液净化治疗。