编者按：
随着医学研究的不断深入，醛固酮在高血压发病及靶器官损害中的核心地位日益凸显，成为高血压管理中的关键。在第九届长江心血管病学术会议上，中山大学附属第一医院陶军教授以“高血压管理的新机制：醛固酮机制探索”为题展开精彩报告，从醛固酮的致病机制、现有治疗的困境以及高选择性醛固酮合成酶抑制剂（ASI）的创新突破，为临床实践提供前沿思考。
与靶器官损害的“幕后推手”
全球和中国的高血压患病率持续居高不下，治疗后血压未受控的患者数量庞大，且面临更高的心脑血管死亡风险（图1）[1,2]。即便在接受治疗的患者中，仍有相当一部分血压未能达标[3]，这是否暗示存在潜在未被充分干预的靶点？
图1. 高血压患病率居高不下，且未受控的患者死亡风险更高
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醛固酮：血压升高的独立预测因子
血压调节是一项复杂的生理功能，由心血管、神经、肾脏和内分泌系统共同调控。其中，醛固酮作为肾素-血管紧张素-醛固酮系统系统（RAAS）的终末效应因子，不仅是调节水钠电解质平衡的重要激素，更是导致血压升高及靶器官损伤的“幕后推手”。著名的Framingham研究为醛固酮与高血压的因果关系提供了强有力的流行病学证据——随着醛固酮水平的升高，收缩压和舒张压均呈现显著增加趋势，新发高血压的风险也随之相应提高（图2）[4]。
图2. 醛固酮水平升高与血压升高和新发高血压相关
ADEL研究（醛固酮失调临床结局研究）纳入了12 030例丹麦高血压患者，中位随访时间为3.7年。结果显示，随着醛固酮水平升高，高血压患者的病程显著延长，且所需降压药物数量明显增加[5]。临床实践也佐证了这一点：在难治性高血压患者中，使用螺内酯阻断盐皮质激素受体（MR）后，往往能获得显著的降压效果，这从侧面反映了醛固酮过度生成是导致高血压难以控制的核心机制之一。
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独立于血压之外的靶器官损害
不仅升高血压，醛固酮还直接导致靶器官受损，这种“双重危害”主要体现在血管、心脏和肾脏三个关键系统。血管方面，醛固酮可导致内皮功能障碍，引起血管收缩，并促进血管重塑，直接引发血管损伤；心脏方面，醛固酮可引起左心室重构和心功能损害；肾脏方面，醛固酮能够诱导肾纤维化和炎症改变，导致不可逆的肾损伤。
ADEL研究显示在高血压患者中，醛固酮正常者相比，醛固酮升高者急性心梗风险增加78%，卒中风险增加71%（图3）[5]。此外，在原发性醛固酮增多症及慢性肾脏病（CKD）患者中，醛固酮升高同样预示着更差的肾脏预后，包括白蛋白尿风险增加168%，CKD进展风险增加45%，以及发展为终末期肾病（ESKD）的风险增加46%[6,7]。
图3. ADEL研究：醛固酮升高导致急性心梗、卒中不良结局风险增加
困境篇：醛固酮失调与传统药物治疗的局限
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哪些人群更可能出现醛固酮失调？
临床观察发现，多种特定的高血压患者普遍存在醛固酮水平升高或醛固酮/肾素比值（ARR）异常，这提示醛固酮机制在这些人群的发病中扮演了重要角色。具体包括：难治性高血压、高盐摄入（盐敏感性高血压）、夜间高血压、合并肥胖、合并阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）。
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醛固酮失调时，应选择哪类降压药物？
降压药物涵盖多种类别，如RAAS类药物（血管紧张素转换酶抑制剂[ACEI]、血管紧张素受体阻滞剂[ARB]、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂[ARNI]）、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）、利尿剂、二氢吡啶类钙通道阻滞剂?（DHP-CCB）以及β受体阻滞剂等（图4）。
图4. 降压药物种类与常见药物
然而，RAASi和MRA长期应用后均会发生醛固酮逃逸，即患者血浆醛固酮水平在初始下降后逐渐回升甚至超过基线水平，从而减弱治疗获益并加重靶器官损伤。而利尿剂甚至可能刺激醛固酮合成，导致醛固酮水平升高。面对这一困境，临床上迫切需要一种能够从源头抑制醛固酮生成，且不引起反馈性激素紊乱的新型治疗策略。
突破篇：高选择性醛固酮合成酶抑制剂（ASI）
针对现有药物的不足，能否直接抑制醛固酮合成呢？答案是肯定的！醛固酮合成酶抑制剂酶（ASI）的研发旨在从源头减少醛固酮的生物合成，从而避免“醛固酮逃逸”现象及非MR途径的危害。由于醛固酮合成酶（CYP11B2）与控制皮质醇合成的11β-羟化酶（CYP11B1）在结构上具有93%的相似性，正是如此，高选择性抑制醛固酮合成酶一直是药物研发的难关。经过半个世纪的探索，高选择性醛固酮合成酶抑制剂终于实现突破，其作用机制在于精准靶向CYP11B2，从源头阻断醛固酮的生成。
以Baxdrostat为代表的新型高选择性醛固酮合成酶抑制剂，展示了卓越的药理学特性。临床前及临床研究证实，其对醛固酮合成酶（CYP11B2）的选择性比对11β-羟化酶（CYP11B1）高达100:1，实现了有效区分。这表明该类药物在强力抑制醛固酮合成的同时，对皮质醇合成的影响微乎其微，避免了激素紊乱的风险。
在临床疗效方面，与非选择性ASI相比，高选择性ASI能更优地抑制醛固酮水平，使患者血清醛固酮水平较基线下降65%；在降压效果上，2mg剂量组经安慰剂校正后，收缩压降低9.8 mmHg，动态血压监测显示收缩压降低14 mmHg；在尿白蛋白肌酐比（UACR）方面，0.5~4 mg汇总组经安慰剂校正后降低了55.17%，显示出潜在的心肾保护价值[8~10]。安全性方面，此类药物治疗的总体耐受性良好。这些数据均证实了高选择性ASI的优势，为高血压患者提供了新的安全治疗选择。
结语
醛固酮水平升高是高血压发病及靶器官损害的重要机制。它不仅通过促进钠水潴留和容量负荷增加直接导致血压升高，与高血压的严重程度密切相关，还能独立于血压水平造成血管、心脏及肾脏的损伤。在难治性高血压、肥胖、高盐摄入、夜间高血压及阻塞性睡眠呼吸暂停等特定人群中，醛固酮水平升高尤为常见。
面对现有药物治疗中存在的“醛固酮逃逸”及非MR途径危害等局限性，高选择性醛固酮合成酶抑制剂（ASI）能够从源头显著减少醛固酮生成，同时保持对皮质醇合成的影响最小化。临床研究已证实其显著的降压作用及良好的安全性，且具有潜在的心肾靶器官保护价值，为未来高血压的精准治疗提供了新的策略。
专家简介：
陶军教授
中山大学附属第一医院
高血压中心主任
老年病学研究所所长
中国医师协会高血压专业委员会副主任委员
中国医师协会血管风险评估工作委员会主任委员
中国老年学和老年医学学会老年病学分会副会长
老年高血压专家委员会主任委员
国家心血管病中心高血压专病医联体副理事长
世界中医药学会联合会高血压专业委员会副会长
中国南方老年医学联盟主席
广东省中西医结合学会心血管病专业委员会主任委员
广东省健康管理学会老年医学与抗衰老专业委员会名誉主席
广东省临床医学会心血管健康专业委员会名誉主任委员
获得教育部高等学校优秀成果自然科学奖二等奖1项
获得广东省科学技术进步奖一等奖1项
参考文献：
1.Zhou D, et al. Sci Rep. 2018;8(1):9418.
2.Circulation.2018;137(22):2344-2356.
3.Carey RM et al.Hypertcnslon.2019;73(2).424-431.
4.Vasan RS et al.N Eng J Med. 2004,351(1).33-41.
5.Thomsen RW, et al. Presented at 2025 ESC.
6.Monticone S et al.J Hypertens.2020;38(1):3-12.
7.Verma A el al.Eur HeartJ.2022;43(38).3781-3791.
8.N Eng J Med.2025 Oc19;393(14):1363-1374.
9.Willam B, et al. AHA Congress 2025.
10.Owyer JP, et al. J Am Soc Nephrol.2025 Sep 6.
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