小核酸药物：高血压治疗的基因靶向新范式

小核酸药物是一类从基因层面调控蛋白质合成的新型药物，与传统的小分子化学药和生物抗体药不同，它不直接作用于蛋白质本身，而是与特定的mRNA结合，直接将其降解或沉默其表达。

在高血压治疗领域，小核酸药物的作用靶点是肝脏中的血管紧张素原（AGT）（图1）。AGT是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的源头，堪称血压调控的“总开关”。通过靶向并抑制肝脏AGT的合成，小核酸药物从源头阻断RAAS系统的过度激活，从而实现持久、平稳的降压效果^[2]。相比之下，传统药物如ACEI、ARB则作用于RAAS系统的中下游——阻断血管紧张素Ⅱ的生成或其受体结合。源头干预AGT的独特机制，赋予了小核酸药物长效、平稳、依从性高的治疗优势。

图1. 小核酸药物的作用靶点

目前小核酸药物主要分为两大技术路径，其技术核心略有不同^[2]。

两者虽结构不同、作用机制略有差异，但殊途同归——最终均导致肝脏中血管紧张素原（AGT）的合成减少，从而从源头抑制RAAS系统，实现降压目的。

多维优势：长效平稳，精准安全，依从性更高

相比ACEI/ARB等传统RAAS抑制剂，小核酸药物在多个维度具有明显优势。

综上，和传统药物相比，小核酸药物具有长效、平稳、精准、安全、高依从性等特点，有望成为高血压治疗的革新性选择。

临床研究进展：小核酸降压药物关键试验数据

那么，小核酸药物在临床研究中的表现究竟如何？我们来看几项代表性研究的结果。

Zilebesiran是全球进度最快的siRNA小核酸药物，目前已进入Ⅲ期临床（ZENITH研究）。多项临床试验已对其疗效和安全性进行了系统评估^[3]。

KARDIA-1研究：该研究纳入394例轻中度高血压患者，结果显示300/600 mg剂量组的AGT下降>90%，效果持续6个月；24小时动态收缩压降幅显著优于安慰剂（P<0.0001）；安全性良好，不良反应多为轻至中度注射部位反应（图2）。

图2.  Zilebesiran治疗3个月后24小时动态收缩压变化

KARDIA-2研究：该研究纳入663例单药未控制的高血压患者，在单药标准治疗（吲达帕胺、氨氯地平或奥美沙坦）基础上加用Zilebesiran。结果显示：治疗3个月，标准治疗联合Zilebesiran可进一步降低24小时平均动态SBP，吲达帕胺组-12.1 mmHg(P<0.001)，氨氯地平-9.7 mmHg (P<0.001) ，奥美沙坦-4.5 mmHg (P=0.02)；治疗6个月，除奥美沙坦外，标准治疗联合Zilebesiran血压仍显著降低，达到BP反应标准的患者比例显著增加（图3）。

图3. Zilebesiran联合吲达帕胺、氨氯地平、奥美沙坦的降压效果比较

KARDIA-3研究：该研究纳入心血管疾病已确诊或高风险，接受2种及以上降压药治疗血压控制不佳的患者，尽管主要终点未达到统计学差异，但在预设的利尿剂亚组中分析显示，300 mg Zilebesiran联合使用利尿剂治疗的患者3个月时降压效果较为显著（-6.6 mmHg）。不良事件方面，高钾血症、肾功能障碍、低血压发生率均较低，安全性良好（图4）。

图4. Zilebesiran治疗3个月和6个月的诊室收缩压降幅及不良事件发生率

KARDIA系列研究证实了Zilebesiran在轻中度未服药、单药标准治疗血压未控制的高血压患者中能强效、持久降压且安全性良好，尽管在高风险、2种及以上降压药治疗血压未控制的高血压患者中未达到主要终点的统计学差异，但其中与利尿剂联用效果仍较为显著。

Tonlamarsen是一款GalNAc修饰的反义寡核苷酸药物。其KARDINAL Ⅱ期试验纳入了198例难治性高血压患者，随机分为每月一次注射组和单次注射组，随后进行了为期20周的随访^[4]，结果显示：

该研究成功地证实了Tonlamarsen确实能高效抑制AGT（降幅达67.2%）且安全性可控，但AGT大幅下降并未转化为额外的降压获益，持续给药也未能优于单次注射。

对于这一“AGT大幅下降，血压却未进一步降低”的现象，可能原因包括：背景药物的干扰（患者本身服用2～5种降压药）、代偿机制的激活（身体启动其他升压通路）以及组织局部AGT的持续存在。这提示小核酸药物需要更精准地选择适合的人群。

国内外多种高血压领域小核酸药物进展迅速，其中多款已进入临床阶段 ^[5-8]。

我国在小核酸高血压领域同样进展迅速^[9-11]：

总体而言，Zilebesiran对于轻中度、单药标准治疗未控制的高血压患者能强效、持久降压，但在高风险、2种及以上降压药治疗未控制的高血压患者中，其降压效果未达到主要终点的统计学差异；Tonlamarsen的研究结果也提示，在已接受多种降压药物的患者中，即使能够进一步降低AGT水平，也未必能转化为额外的降压获益。这就表明，更精准的患者筛选，更恰当的用药时机，以及更合适的联合用药方案，可能是提升小核酸药物临床获益的有效策略。

挑战与展望：小核酸药物的下一程

尽管小核酸药物在高血压治疗领域展现出巨大潜力，但从临床研究到广泛临床应用，仍有若干关键问题有待解决：长期安全性需要更大规模、更长时间的随访数据验证；心血管事件获益仍需明确；老年、肾功能不全等特殊人群的适用性尚待探索；个体化的最佳剂量与治疗方案也需进一步优化。展望未来，从每日服药到一年两针，从“下游干预”到“上游调控”，小核酸药物正推动高血压治疗迎来一次范式转变，为高血压患者带来新的希望。

专家简介

蔡军 教授

首都医科大学

主任医师、教授、博士生导师

首都医科大学副校长。长期在心血管临床一线工作，专注疑难高血压诊治及高血压发病机制研究。担任中华医学会心血管病学分会常委兼临床研究学组组长、海峡两岸医药卫生交流协会高血压专业委员会主任委员、中华预防医学会高血压专业委员会主任委员、中国医师协会高血压专业委员会副主任委员。先后主持四大慢病国家重大专项、科技部973课题、国家自然科学基金重点项目等课题，以通讯作者发表NEJM、Lancet、Circulation、JACC、Circulation Research等文章100余篇。获国家杰出青年基金、科技部中青年科技创新领军人才、教育部新纪优秀人才、中国青年科技奖等。研究曾被新英格兰医学杂志评选为“NEJM杂志2021年度最佳论文”、ACC/AHA“2021年度全球十大心血管病学进展”。编写《中国高血压临床实践指南》、《中国高血压健康管理规范》、《中国高血压患者健康教育指南》等专著多部。担任Cardiac Research主编、Chinese Medical Journal副总编辑。

王运红 教授

首都医科大学附属北京安贞医院 

首都医科大学附属北京安贞医院  高血压中心 一区 副主任（主持工作）

主任医师、副教授、硕士研究生导师

北京协和医学院博士；哈佛医学院访问学者

精通各种类型高血压、高血压合并疑难心脏疾病、如冠心病、心肌病、心力衰竭、心律失常、瓣膜病等的精准诊治及管理

中华医学会心血管病学分会第十二届委员会高血压学组 副组长

中华预防医学会高血压预防专业委员会 常务委员兼秘书长

中国医师协会心血管内科医师分会第六届委员会高血压学组成员

北京医学会心血管分会青年委员会 副主任委员兼高血压学组秘书

中华高血压杂志编辑委员会委员

入选北京市”高创计划-青苗人才“项目；主持国家自然科学基金、中国医学科学院创新工程基金、高水平医院研究项目、研究型病房卓越临床研究计划项目-平行项目、2025年北京市优促计划项目等多项课题，参与多项国际临床试验

发表SCI及核心期刊论文20余篇，获北京市科学技术进步奖二等奖及发明专利2项

参与编写多部心血管疾病指南，并参与编译多部心血管疾病书籍