减重领域迎来重大突破！近期，一项新型靶向THR-β前药CG-0416的临床前研究成果备受瞩目。该分子通过创新前药设计实现肝脏靶向激活，为减重-MASH协同治疗提供了全新解决方案。值得关注的是，其与Semaglutide联合治疗肥胖小鼠，体重降低幅度达40.1%，远超单药治疗，且显著减少肌肉流失，同时提供口服给药方式，为肥胖患者带来更高效、便捷的治疗新选择。这一成果亮相于2025年欧洲肝脏研究协会（EASL）年会[1]，为肥胖患者带来高效减脂的新希望，有望重塑减重治疗格局。
研究背景与目的
研究方法及结果
体外细胞活性实验表明，CG-0416的THR-β激活水平相较VK-2809提高了15倍。大鼠口服药代动力学研究显示，CG-0416活性代谢产物(MB07344)具有更好的肝脏富集能力，预示其具有更高的安全窗口。
高胆固醇血症小鼠模型中，对比resmetirom，CG-0416（1.5 mg/kg）降低血浆总胆固醇（TC）及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平更为显著，具体体现在：
1）TC下降水平： 87.1% vs 21.3%；
2）LDL-C降低水平：69.5% vs 16.6%。
对比VK-2809，CG-0416也具有更优疗效(0.3 mg/kg)，具体体现在：
1）TC下降水平： 55.0% vs 45.9%；
2）LDL-C降低水平：52.0% vs 47.4%。
在饮食诱导的肥胖小鼠模型中，口服CG-0416联合semaglutide治疗对比semaglutide单药治疗28天，小鼠各项生理指标改善，具体体现在：
1）体重降低：40.1% vs 24.2%；
2) 体脂比例：19.4% vs 33.0%；
3) 肌肉比例：59.0% vs 47.3%；
4) 平均每kg脂肪流失伴随的肌肉流失比例： 0.25 vs 0.5；
5) 血浆总胆固醇水平下降：119% vs 49%；
6）肝脏甘油三脂下降：96% vs 77%；
7）血糖耐受改善程度： 183% vs 138%。
研究结论
目前已获批用于减重的GLP-1受体激动剂药物主要是semaglutide和tirzepatide，尽管在减重效果上表现出显著潜力，但在临床实践中仍存在优化空间[5,6]，CG-0416基于GLP-1产品的核心痛点，基于两个靶点间的协同效应精准设计，从而在分子层面实现了减重疗效与代谢获益的深度耦合。
综上所述，在单药治疗模型中，CG-0416展现出比获批的resmetirom以及临床2期的VK-2809更优异的体外活性，体内代谢分布，以及体内药效水平。在与semaglutide联用治疗肥胖的小鼠模型中，CG-0416能显著提升semaglutide的药效水平，改善体重，体脂变化，血脂，肝脏脂肪堆积以及血糖耐受，具有同GLP-1受体激动剂联用的巨大潜力，且提高了口服给药途径，极大地方便了患者。
参考文献：
1. Gongxin He, Xiubo Tang, Jia Meng, et al. A novel THR-β agonist / GLP-1RA combination treatment reduces more weight and improves lean muscle preservation. EASL 2025 Poster # FRI-4472. Wilding JPH， et al.， Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021 Mar 18；384(11)：989-1002. doi： 10.1056/NEJMoa2032183.
3. Look M， et al.， Body composition changes during weight reduction with tirzepatide in the SURMOUNT-1 study of adults with obesity or overweight. Diabetes Obes Metab. 2025 May；27(5)：2720-2729. doi： 10.1111/dom.16275.
4. Elaine Chen. How much weight loss is too much？ Pharma is pushing the limit with new obesity drugs. STAT Health. Feb. 20， 2025
5. Gleason PP， et al.， Real-world persistence and adherence to glucagon-like peptide-1 receptor agonists among obese commercially insured adults without diabetes. J Manag Care Spec Pharm. 2024 Aug；30(8)：860-867. doi： 10.18553/jmcp.2024.23332.
6. Wilding JPH， et al.， Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide： The STEP 1 trial extension. Diabetes Obes Metab. 2022 Aug；24(8)：1553-1564. doi： 10.1111/dom.14725.
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