黎励文教授

广东省人民医院

医学博士，主任医师，研究生导师

广东省人民医院、广东省心血管病研究所心内三科行政主任，心衰中心主任，FACC，FESC

中华医学会心血管病分会代谢性心血管疾病学组委员

中国医师协会心力衰竭专业委员会常委

中国医师协会心血管内科医师分会心力衰竭学组委员

中国健康促进与教育协会心肺血管健康分会常委

国家心血管病专家委员会心力衰竭专委会常委

国家卫健委健康科普专家库成员

广东省医学会心血管病分会心力衰竭学组副组长

广东省医师协会心力衰竭专业委员会副主委

广东省女医师协会心力衰竭及代谢性心血管疾病专委会主任委员

广东省女医师协会心血管病医防融合分会主任委员

《中华老年心脑血管病杂志》《中华心血管病杂志》《中华心血管病杂志（网络版）》《中华心力衰竭及心肌病杂志》等编委，《岭南心血管病杂志》等审稿专家

研究介绍

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研究背景

铁缺乏（Iron Deficiency，ID）是心力衰竭（Heart Failure，HF）患者的常见并发症，约50%射血分数降低心衰（Heart Failure with reduced Ejection Fraction，HFrEF）患者存在ID，且与运动耐量下降、症状恶化及心血管死亡风险增加密切相关。既往研究（如AFFIRM-AHF、IRONMAN）证实静脉补铁可改善患者生活质量，但对硬终点（心血管死亡/住院）的疗效始终存在争议。FAIR-HF2试验及多项大型荟萃分析为这一问题提供了新的证据^[1-2]。

02

研究方法

FAIR-HF2是一项多中心、随机双盲、安慰剂对照、调整剂量的Ⅲ期临床试验，纳入1105例LVEF≤45%的慢性HFrEF且血红蛋白在95~140 g/L的患者，铁缺乏定义为血清铁<100 ug/L或铁蛋白100~299 ng/ml且转铁蛋白饱和度（Transferrin Saturation，TSAT）<20%。研究时间从2017年3月至2023年11月，6个欧洲国家的70家中心参与该研究，中位随访时间16.6月（7.9~29.9月）。试验组接受静脉羧基麦芽糖铁（Ferric Carboxymaltose，FCM）初始剂量≤2000 mg，后续每4个月以500 mg维持静脉注射；对照组输注生理盐水。主要终点为心血管死亡或首次心衰住院时间、总住院次数及TSAT<20%亚组事件发生心血管死亡或首次心衰住院时间；次要终点包括生活质量（EQ-5D）、6分钟步行距离（6MWD）等。

03

研究结果

主要终点：心血管死亡或首次心衰住院风险降低21%（HR 0.79，95%CI 0.63~0.99，P=0.04），但多重检验校正后差异未达显著性（校正α=0.05）。TSAT<20%亚组风险降低21%（HR 0.79，95%CI 0.61~1.02，P=0.07），提示为潜在获益人群。

次要终点：生活质量（EQ-5D评分差值0.03，P=0.0088）和患者在12个月随访时自评健康状态显著改善（OR 0.25，P<0.001），6MWD增加10.7 m（P=0.08）。安全性方面，两组严重不良事件发生率无差异（48.2% vs. 49.9%，P=0.61）。关键终点见图1。

图1. 主要终点未达预期，次要终点意义明确，亚组探索方向需更大规模研究验证。

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研究结论

（1）FAIR-HF2未能独立证实对HFrEF及射血分数轻度降低心衰（Heart Failure with mild reduced Ejection Fraction，HFmrEF）患者静脉补铁对硬终点的显著改善，即便在转铁蛋白饱和度<20%的亚组中也无额外获益。但结合荟萃分析（包括FAIR-HF、CONFIRM-HF、AFFIRM-AHF、IRONMAN、HEART-FID、FAIR-HF2，6项RCT，7175例患者）结果见表1，特定人群“心衰再入院及心血管死亡复合终点”结局见图2，静脉铁剂在特定亚组人群（如TSAT<20%、铁缺乏严重、贫血）中对复发性心衰事件显示潜在获益，但整体人群效果受异质性限制。静脉补铁针对HF住院或心血管死亡的复合终点，所有随访时间的总体风险比（RR）为0.810（95%CI: 0.633~0.973），风险降低19%（P=0.035）。

表1. 静脉补贴荟萃分析终点事件风险与FAIR-HF2比较

（2）药物安全性良好，且在生活质量和功能指标上显示潜在改善趋势，需进一步研究优化给药策略及观察长期效果。静脉注射铁剂临床试验中使用铁剂剂量见图3。

图2. 心衰再入院及心血管死亡复合终点

图3. FAIR-HF2与其他心衰试验在静脉铁剂剂量策略上的差异

研究点评

1.研究背景与既往证据的矛盾性

静脉补铁在心衰合并缺铁患者中的疗效争议由来已久。早期FAIR-HF（2009）^[3]和CONFIRM-HF（2015）研究^[4]（样本量分别为459和304例）显示，静脉羧基麦芽糖铁（FCM）可改善患者6分钟步行距离（分别增加+33 m和+32 m，P均<0.05）及生活质量，但对硬终点无明确获益。随后的AFFIRM-AHF（2020）^[5]（n=1108）虽未达成主要终点（HR=0.79，95%CI 0.62~1.01，P=0.059），但提示心衰住院风险降低（RR=0.74，P=0.013）。IRONMAN（2022）^[6]（n=1137）采用不同铁剂（异麦芽糖酐铁），同样显示心血管死亡或心衰住院风险降低趋势（HR=0.82，95%CI 0.66~1.02），但因COVID-19影响统计效力不足（P=0.070）。HEART-FID（2024）^[7]（n=3，065）则未显示任何显著差异（HR=0.93，95%CI 0.78~1.11），研究者事后分析，认为受试者基线TSAT中位数为19%（高于其他研究）且补铁策略保守（年补铁量仅400 mg），是导致试验结果阴性的主要原因。

2.FAIR-HF2研究的设计突破

FAIR-HF2（2025）作为迄今最大规模的同类研究（n=1105），首次采用前瞻性TSAT<20%亚组分层（占基线人群68%），并强化补铁方案（初始最高2000 mg，维持期每4个月500 mg）。

3.Bayesian荟萃分析（2009~2025）的整合证据

纳入6项RCT（n=7175）的荟萃分析显示：

（1）心血管死亡或心衰住院：HR=0.87（95%CI 0.75~1.01），绝对风险降低2.3%（需治疗人数NNT=43）；

（2）心衰住院风险：RR=0.81（95%CI 0.70~0.94），绝对风险降低3.1%（NNT=32）；

（3）TSAT<20%亚组：HR=0.84（95%CI 0.68~1.03），提示潜在获益但不确定性显著。

4.研究启示与未来方向

（1）终点统计学效力的困境：FAIR-HF2中主要终点的HR=0.79虽与既往研究一致，但受限于事件数不足（总事件307例）及随访时间中位仅16.6月，难以跨越统计学显著性差异阈值。

（2）TSAT界值的再验证：TSAT<20%作为功能性缺铁标志虽被广泛接受，但FAIR-HF2亚组分析显示其预测价值有限（P=0.07），提示需结合铁蛋白动态变化及组织铁储备检测。

（3）剂量与疗程的争议：FAIR-HF2强化补铁方案（年均1500 mg）相比IRONMAN（年均500 mg）未显示额外获益，“剂量累积效应”假说受到质疑。

（4）真实世界临床实践的挑战：研究中32%患者提前停药（因疫情、依从性等），暴露静脉补铁长期管理的可行性有待商榷。

总结

FAIR-HF2研究进一步验证了静脉补铁在心衰合并缺铁患者中的症状改善价值（6MWT增加10.7 m，EQ-5D评分增加0.03），但其对硬终点的边际效应（HR=0.79~0.87）对临床常规推广应用仍缺乏强有力支持证据。未来需探索新的生物标志物指导个体化补铁策略，同时开展更大规模、更长随访的RCT以明确在心衰人群中的获益。