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机制基础：靶向RAAS上游

RAAS是人体调节血压和水盐平衡的核心内分泌系统。AGT作为RAAS级联反应的起始底物，在肾素的作用下裂解生成血管紧张素Ⅰ，随后经血管紧张素转换酶（ACE）转化为具有强烈缩血管活性的血管紧张素Ⅱ，最终导致血压升高及靶器官损害（图1）^[1]。传统的RAAS抑制剂，如ACE抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），主要作用于通路的中下游环节。相比之下，AGT靶向药物通过抑制上游AGT的合成，从源头上阻断RAAS的激活，理论上具有更彻底的干预潜力。

图1. RAS与药物靶点示意图

AGT主要在肝脏合成，因此靶向肝脏AGT的表达成为降低循环AGT水平的关键。目前，沉默AGT的主要技术手段包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）以及基于病毒的基因消融技术。反义寡核苷酸（如IONIS-AGT-LRx）通过与靶基因mRNA互补结合，抑制其翻译或促进降解；小干扰RNA（如Zilebesiran）则引导RNA诱导沉默复合体（RISC）高效降解mRNA；而基于腺相关病毒（AAV）的Crispr-Cas9系统则能实现长期的基因编辑，研究显示该技术可使AGT表达降低40%，作用持续长达1年^[2]。

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技术引擎：GalNAc递送系统

为实现精准的肝脏靶向，AGT药物普遍采用GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）递送系统。GalNAc作为去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的高亲和力配体，而ASGPR在肝细胞表面具有高度特异性表达。GalNAc-siRNA偶联物经皮下注射后，可通过ASGPR介导的内吞作用被肝细胞高效摄取。该递送策略具备显著的临床优势：皮下注射即可实现良好的药物分布效果，作用时效长达数月；且因高效靶向肝脏，所需药物剂量更低，副作用也更小。

当前，全球范围内已有多款AGT靶向药物进入临床研究阶段，竞争格局主要集中在ASO和siRNA两大技术路线，其中以GalNAc为载体的递送系统已成为主流选择。从研发梯队来看，国际巨头如Alnylam、罗氏、Ionis处于领先地位，其核心产品已推进至Ⅱ期临床阶段；国内企业如信达生物、瑞博生物、圣因生物、舶望制药等也在积极布局，多数产品处于临床前或新药临床试验申请（IND）获批阶段，展现出强劲的追赶势头。

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前沿进展：代表性药物研究速览

IONIS-AGT-LRx是Ionis公司研发的一款靶向AGT的反义寡核苷酸药物，通过GalNAc系统精准实现肝细胞靶向递送。临床研究数据表明，IONIS-AGT-LRx无论是单药使用，还是与其他药物联合治疗，在为期2个月的治疗周期内均呈现出降低血压的趋势，且整体耐受性良好；安全性方面，患者的血小板计数、血钾水平及肝肾功能指标均未发生显著变化^[3]。在所有3项相关研究中，IONIS-AGT-LRx治疗组的血浆AGT水平较安慰剂组均显著降低，这一结果验证了其作用机制的有效性。

Tonlamarsen（ION904）是Ionis公司研发的另一款靶向AGT的ASO药物。KARDINAL Ⅱ期研究为一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入276例已服用2至5种降压药物但血压仍控制不佳的高血压患者，以评估Tonlamarsen的有效性与安全性。研究结果表明，至第20周时，Tonlamarsen每月给药组的血浆AGT水平降幅较单次给药后转用安慰剂组更大（67.2% vs. 23.0%，P<0.0001）。然而，在临床终点方面，两组从导入期开始至第20周的诊室收缩压变化无统计学差异，均为6.7 mmHg^[4]。

针对这一结果，研究者展开了深入分析，认为可能的原因包括：患者已接受过多重药物治疗（超80%患者服用RASI），下降空间受限；安慰剂组AGT的意外下降引入了混杂因素；此外，降压作用的持续存在可能掩盖了组间差异。基于此，未来研究计划取消活性药物导入期，并纳入急性严重高血压人群，以更精准地评估该药的降压效能。

Zilebesiran是由Alnylam与罗氏合作开发的AGT靶向siRNA药物，凭借GalNAc递送系统实现了高效的肝脏靶向。目前，KARDIA-1和KARDIA-2两项Ⅱ期临床试验已完成，初步数据展示了其良好的降压效果和安全性特征。

KARDIA-1研究：zilebesiran 治疗轻中度高血压

KARDIA-1是一项针对轻中度高血压患者开展的随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验，共纳入394例受试者。研究结果表明，与安慰剂组相比，不同剂量的Zilebesiran均能显著降低患者24小时平均动态收缩压（图2）。其中，每3个月给药300 mg的剂量组降压效果最为突出，相比安慰剂组降幅达16.7 mmHg（P<0.001）。值得关注的是，治疗6个月后，仅27%接受Zilebesiran治疗的受试者需加用急救性降压药物（主要为钙通道阻滞剂[CCB]），而安慰剂组这一比例高达52%^[5]。安全性方面，Zilebesiran总体耐受性良好，最常见的不良事件为轻度注射部位反应及高钾血症，严重不良事件发生率较低，且未报告与治疗相关的死亡病例。

图2. KARDIA-1研究：zilebesiran 治疗后收缩压的降幅

结语

AGT靶向药物作为高血压治疗领域的创新策略，通过特异性抑制RAAS系统的上游关键分子，为临床实践开辟了全新的治疗视角。以Zilebesiran为代表的药物，在临床研究中已初步展现出显著的降压效果与良好的耐受性，尤其在提升患者依从性方面具有巨大潜力。不过，其长期安全性、有效性及在更广泛人群中的应用价值，仍有待更多循证医学证据的进一步验证。

专家简介：

马文君教授

中国医学科学院阜外医院

主任医师，中国医学科学院阜外医院高血压病房主任，高血压中心副主任，中华预防医学会高血压预防专业委员会第一届委员会副主任委员，中国高血压联盟第六届理事会常务理事，中国心胸血管麻醉学会基层心血管病分会常务委员，北京医师协会高血压专业委员会副主任委员。参与《中国高血压健康管理规范（2019）》《国家基层高血压防治管理手册2020版》《中国高血压患者教育指南（2021版）》《中国肾脏移植受者高血压诊疗指南（2023）》《中国高血压临床实践指南》(2024)制定。