编者按
在第32届欧洲肥胖大会（ECO 2025）上，一项聚焦于纤连蛋白Ⅲ型结构域包含蛋白4（FNDC4）在代谢相关脂肪性肝病（MASLD）中关键作用的研究备受关注。本刊特邀该研究成员之一Gabriela Neira博士进行访谈，分享研究发现。
《心肾代谢时讯》
能否简要介绍您的研究背景及为何选择FNDC4作为研究对象？
Dr. Neira：这项研究主要集中在纤连蛋白Ⅲ型结构域包含蛋白4（FNDC4）的作用上。FNDC4已被证明是一种脂肪因子和肝脏因子，具有作为抗炎因子的特定作用。最近的研究表明，在结肠炎等炎症性疾病中，FNDC4的表达会上调，并且在动物模型中给予FNDC4治疗能够产生积极影响。我们实验室之前的研究也显示，FNDC4在肝细胞中同样具有抗炎作用，因此我们想进一步探讨FNDC4在肝细胞，特别是MASLD中的作用。
《心肾代谢时讯》
您的研究发现FNDC4在MASLD中发挥了哪些具体作用？
Dr. Neira：研究发现FNDC4能够改善肝脏的代谢和炎症状况。在MASLD中，炎症和细胞凋亡是重要的病理因素。肝脏是一个具有再生能力的器官，因此在MASLD中，细胞死亡与再生之间的平衡至关重要。我们观察到，FNDC4能够减轻MASLD中的炎症负担，并且对线粒体有积极作用。它能够增加脂肪酸的氧化，从而减轻酸中毒和炎症负担，以及MASLD中的细胞凋亡负担。
《心肾代谢时讯》
FNDC4-AMPK通路作为MASLD治疗靶点的优势是什么？
Dr. Neira：MASLD及其进展性疾病如代谢相关脂肪性肝炎（MASH）和肝细胞癌，作为公共卫生问题，其患病率正在上升，已知影响全球30%以上的人口。目前，FDA批准的治疗MASLD和MASH的药物有限。因此，寻找其他可能的治疗靶点非常重要。AMPK已被证明是MASLD的重要调节因子和潜在治疗靶点，因为它是一种能量调节器，促进分解代谢过程，从而减少脂质生成和脂肪酸氧化，并减轻炎症负担。因此，靶向FNDC4-AMPK通路对于治疗MASLD具有重要意义，它将进一步扩大MASLD的治疗选择和途径。
研究摘要概览
背景：
FNDC4是一种脂肪因子和肝脏因子，可调节脂肪组织中的代谢和炎症。FNDC4水平在各种炎症性疾病中升高，如溃疡性结肠炎和肠易激综合征。MASLD进展为MASH的分子介质尚未完全明确。研究旨在探讨FNDC4是否参与MASLD患者中由TNF-α诱导的炎症细胞死亡。
方法：
在接受肝活检诊断为严重肥胖和MASLD的患者中，测定了血浆FNDC4水平（n=168）以及肝脏FNDC4水平和炎症细胞死亡（n=65）。使用人HepG2肝细胞，研究了FNDC4对TNF-α诱导的细胞焦亡、凋亡和坏死性凋亡（PANoptosis）以及线粒体功能障碍的影响。
结果：
与肝脏未发生病变的患者相比，患有2型糖尿病和MASLD的患者肝脏FNDC4基因和蛋白表达较低（均P<0.05），这与肝脏炎症有关。在这些患者的肝脏中，观察到TNF-α、其受体TNF-R1以及参与炎症细胞死亡的因子表达增加（均P<0.05）。在HepG2肝细胞中，FNDC4基因沉默增加了细胞凋亡，而FNDC4治疗则减轻了TNF-α刺激的肝细胞中的PANoptosis。FNDC4还通过增加线粒体DNA（mtDNA）含量以及OXPHOS复合物I、Ⅱ、Ⅲ和V亚基的表达，改善了TNF-α刺激的肝细胞中的线粒体功能障碍。AMP激活的蛋白激酶α（AMPKα）对于FNDC4介导的细胞死亡抑制和mtDNA含量增加至关重要。
结论：
FNDC4是肝细胞的生存因子，通过AMPKα促进线粒体稳态并减少炎症细胞死亡。本研究将FNDC4确定为预防MASLD中肝细胞损伤的有前途的治疗靶点。
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