CKM综合征是一种涉及心血管、肾脏和代谢系统的复杂疾病状态，常见于代谢综合征和心力衰竭患者。这类患者往往伴随着肾功能障碍，形成了一个恶性循环，加速了疾病的进展。代谢组学分析显示，CKM综合征患者血浆中支链氨基酸（BCAA）水平显著升高，这可能与BCAA分解代谢缺陷有关。BCAA分解代谢的限速步骤由支链酮酸脱氢酶（BCKDH）催化，而该酶的活性受到支链酮酸脱氢酶激酶（BCKDK或BDK）的负调控。因此，抑制BDK活性可能成为改善CKM综合征患者肾功能的新策略。

为了验证这一假设，研究者采用了两种前临床CKM模型：多食性ZSF1肥胖大鼠和单肾切除的自发性糖尿病Torii（SDT）大鼠。这些模型能够很好地模拟人类CKM综合征的病理特征。研究者通过单独使用BDK抑制剂BT2或与钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）联合使用，来干预这些模型大鼠。评估指标包括多组学分析（蛋白质组学、转录组学和代谢组学）、尿液蛋白含量、肾脏肥大、肾脏病理损伤等肾功能指标，以及心脏功能参数等。

研究者首先发现，在ZSF1肥胖大鼠肾脏中，BCAA分解代谢途径的基因表达和蛋白质丰度均出现下调。这一发现揭示了CKM综合征患者体内BCAA代谢异常的分子机制，为后续的治疗干预提供了理论依据。

（1）改善尿液蛋白含量与肾脏肥大

BT2作为BDK抑制剂，能够有效抑制BDK活性，从而激活BCKDH，促进BCAA的分解代谢。在ZSF1肥胖大鼠和SDT单肾切除大鼠中，BT2单药治疗显著改善了尿液蛋白含量和肾脏肥大。尿液蛋白含量的减少表明肾脏滤过功能得到改善，而肾脏肥大的减轻则反映了肾脏结构的恢复。

（2）降低BCAA/BCKA水平，减轻代谢负担

BT2治疗还显著降低了血浆和肾脏中的BCAA/BCKA水平，以及尿液中的酮亮氨酸和酮异亮氨酸水平。这些代谢产物的减少，减轻了肾脏的代谢负担，有助于恢复肾脏的正常功能。

（1）肾功能与心脏功能双重改善

在ZSF1肥胖大鼠中，恩格列净与BT2联合使用比单独使用恩格列净更显著地改善了肾功能参数和心脏功能参数。联合治疗不仅进一步降低了尿液蛋白含量和肾脏肥大，还改善了心脏收缩和舒张功能，表明联合治疗具有协同增效的作用。

（2）改善肾脏基因表达特征与线粒体功能

联合治疗还显著改善了肾脏基因表达特征，上调了与线粒体功能相关的基因表达，增加了线粒体密度，并改善了线粒体功能。这些变化有助于恢复肾脏的能量代谢平衡，提高肾脏的抗损伤能力。

本研究表明，BDK抑制剂BT2通过恢复BCAA分解代谢，能够显著改善CKM综合征中的肾功能。这一发现为CKM综合征患者提供了新的治疗途径，特别是对于那些对现有治疗方案反应不佳的患者，BDK抑制剂可能成为一种有效的补充或替代治疗手段。

BDK抑制剂与SGLT2抑制剂联合使用的治疗优势，为CKM综合征的临床治疗提供了新的思路。联合治疗策略不仅能够更全面地改善患者的肾功能和心脏功能，还可能减少单一药物使用的剂量和副作用，提高患者的治疗依从性和生活质量。

尽管本研究取得了显著的成果，但仍存在一些局限性，如使用BT2作为BDK抑制剂的潜在脱靶效应、缺乏ZSF1瘦大鼠的长期BT2治疗组以及仅使用雄性大鼠等。未来的研究需要进一步验证BDK抑制剂的安全性和有效性，探索其在不同人群和疾病阶段的治疗潜力，并开展更多的临床研究，以确定改善BCAA分解代谢是否能真正减轻CKM患者的肾功能障碍，为CKM综合征的治疗开辟新的篇章。