编者按
在“健康中国”战略持续推进的背景下，中年群体的肥胖问题正成为威胁公共卫生安全的重要挑战，由此引发的代谢综合征、心血管疾病等健康风险呈年轻化趋势。在刚刚结束的第32界欧洲肥胖大会（ECO 2025）上，来自华中科技大学同济医学院附属同济医院的王从义教授团队公布了一项关于中年肥胖机制探索的研究。本刊特邀王从义教授解析研究结果，为破解中年人群肥胖困局提供新视角。
研究回顾：脂肪祖细胞来源的细胞外囊泡通过抑制巨噬细胞M1程序缓解中年肥胖
中年人群对肥胖的易感性显著增加，但其潜在机制尚不明确。本研究旨在探讨脂肪祖细胞（APC）来源的细胞外囊泡（EV）在调节脂肪组织巨噬细胞（ATM）极化及中年肥胖中的作用。
中年个体因ATM异常极化导致代谢紊乱，而APC-EVs通过传递微小RNA（miRNA）精准调控这一过程。研究通过单细胞核RNA测序及批量测序技术发现，中年小鼠和人类脂肪组织中APC-EVs分泌减少，且其携带的miR-145-5p水平显著下降。这种缺失导致EVs无法有效抑制ATM中L-选择素（SELL）的表达，进而激活NF-κB信号通路，驱动巨噬细胞向促炎M1型极化，加剧脂肪组织炎症与胰岛素抵抗。
进一步机制研究证实，年轻APC-EVs通过高表达miR-145-5p直接抑制SELL/NF-κB轴，阻断M1极化并改善代谢稳态。基于该发现，研究将阳离子脂质体包裹的miR-145类似物，通过靶向递送至脂肪组织，成功恢复中年小鼠ATM的抗炎表型，显著降低体重及脂肪堆积，同时改善葡萄糖耐量。这一成果不仅阐明了衰老相关代谢疾病的分子机制，更为中年肥胖的临床治疗提供了以miR-145-5p为靶点的创新方案，展现了细胞外囊泡介导的RNA疗法在代谢疾病中的转化潜力。
王从义教授团队揭秘脂肪、免疫与代谢调控关联
《心肾代谢时讯》
Q1
中年人对肥胖表现出更高的易感性，中年肥胖已成为一大社会公共卫生问题。在今年的ECO大会上，您的团队报告了题为“脂肪祖细胞来源的细胞外囊泡通过抑制巨噬细胞M1程序缓解中年肥胖”的一项研究，请问该研究在机制层面揭示了哪些关键发现？
王从义教授：一直以来，我们对老年与儿童肥胖的关注较多，但中年肥胖问题长期未被充分重视。中年期的年龄范围因地域和文化有所差异，但通常界定为40~60岁，这一群体因同时承担家庭经济负担、赡养老人、抚育子女及职场压力，更易通过情绪性进食等行为导致肥胖。我们的研究从医学机制层面揭示了脂肪组织内脂肪祖细胞（干细胞）与巨噬细胞的相互作用：脂肪祖细胞通过分泌细胞外囊泡调控巨噬细胞功能，维持脂肪组织免疫稳态。当这种稳态失衡时，慢性炎症会干扰脂肪细胞代谢程序，导致脂肪过度沉积而消耗减少，最终引发肥胖。 此外，研究明确了脂肪组织衰老与肥胖的关联性。脂肪组织实际上是人体最早发生衰老的器官之一，表现为脂肪祖细胞衰老引发的脂肪重新分布——皮下脂肪减少而内脏脂肪增加。试验数据显示，14岁肥胖男性的脂肪祖细胞衰老程度已接近40岁非肥胖成年人的水平，提示青少年肥胖可能加速全身衰老进程。 研究还强调了高热量饮食对健康的危害。以美国大鼠模型为例，连续一个月摄入高热量快餐（如薯条）可诱导全部实验动物出现肥胖及高血压。这一发现对当前全球化背景下快餐文化盛行的社会具有重要警示意义，尤其是部分家长将快餐作为对儿童的奖励，长期高频摄入可能造成不可逆的代谢损伤。 《心肾代谢时讯》 Q2 在临床转化层面，靶向递送miR-145模拟物是否可能成为中年肥胖的精准治疗策略？ 王从义教授：该研究目前仍处于基础研究阶段，从基础研究向临床转化仍需较长时间。miRNA类药物本身存在多靶点特性，单个miRNA可能调控数百至数千个靶标，这是其临床应用面临的主要挑战。尽管美国FDA早在十五年前已批准miRNA类药物进入临床应用，但本研究涉及的miR-145模拟物尚需进一步验证。 研究设计的靶向递送系统通过信号肽引导miR-145模拟物特异性被巨噬细胞摄取，理论上可减少对其他细胞的非特异性作用，从而降低副作用风险。然而，其长期安全性及潜在风险尚未经过系统评估。 值得注意的是，研究团队正在探索新的策略，即从食物来源的小分子代谢物中筛选具有调控脂肪组织或巨噬细胞功能的活性成分。目前已发现三种此类小分子代谢物，并已进入临床应用阶段。由于这些代谢物来源于天然食物（如红薯、大米、蔬菜等），其安全性较高且无明显毒性。初步临床数据显示，部分1型糖尿病患者经治疗后可减少甚至停用胰岛素，表明该策略可能通过恢复胰岛β细胞功能及调节自身免疫反应发挥治疗作用。未来研究方向将聚焦于通过膳食代谢物调控机体免疫稳态（尤其是脂肪组织免疫稳态），以预防或干预肥胖及相关代谢疾病。 《心肾代谢时讯》 Q3 您的团队今年在《自然》子刊发表的一项研究指出，骨骼肌中的Kdm2a抑制可改善肥胖患者的代谢灵活性。相较于传统针对脂肪组织或肝脏的肥胖干预手段，靶向骨骼肌 Kdm2a的策略在调节全身代谢稳态方面具有哪些独特的生物学优势？ 王从义教授：团队前期围绕肥胖与代谢开展了多项研究，但此前主要聚焦于脂肪组织与肝脏等传统靶器官。骨骼肌作为占机体能量消耗30%的重要组织，其代谢调控作用长期未被充分重视。骨骼肌通过快肌纤维与慢肌纤维的动态转换参与能量代谢：快肌纤维依赖无氧酵解供能，适应短时高强度运动（如短跑）；慢肌纤维则通过有氧氧化代谢葡萄糖与脂质，依赖线粒体功能，支撑长时间耐力运动（如马拉松）。 研究发现，骨骼肌中特异性催化H3K36me2去甲基化的酶Kdm2a，是调控肌纤维类型转换的关键分子。通过抑制Kdm2a活性可升高H3K36me2甲基化水平，显著促进慢肌纤维生成。动物实验显示，抑制Kdm2a后的小鼠运动耐力显著提升，代谢灵活性增强，表现为能量消耗增加与脂肪沉积减少。这一机制揭示了骨骼肌作为代谢调控靶点的独特优势：通过重塑肌纤维类型直接增强能量代谢效率，而非仅通过抑制脂肪合成或促进脂质分解间接干预代谢。 相较于传统策略，靶向骨骼肌Kdm2a的策略具有双重优势。其一，骨骼肌作为可塑性器官，其代谢功能可通过运动训练或分子干预快速重构，为肥胖治疗提供了可干预的“执行器官”；其二，慢肌纤维比例增加可系统性改善胰岛素敏感性及葡萄糖耐量，从而在调节全身代谢稳态方面具有更广泛的协同效应。目前团队正在筛选药食同源的小分子代谢物，以期开发特异性抑制骨骼肌Kdm2a活性的天然化合物，为肥胖防治提供安全、可持续的干预手段。 当“保温杯里泡枸杞”成为中年标配，当“过劳肥”“腹型肥胖”成为职场关键词，新的研究结果提示：中年肥胖绝非简单的“发福”，而是涉及多系统代谢失衡的复杂生物学过程。研究揭示的不仅是病理机制，更是对“健康管理关口前移” 的强烈呼吁。值得期待的是，研究者正在探索的药食同源策略，或将让“吃动平衡”从口号变为可量化、可干预的科学方案，让我们拭目以待。 专家简介 同济生物样本库，主任 国家卫生健康委员会呼吸系统疾病重点实验室，主任 华中科技大学同济医学院附属同济医院，教授 学会任职： 中华医学会移植免疫学分会 中华医学会免疫学分会 美国科学促进会会员 美国糖尿病协会会员 美国人类遗传学会会员 糖尿病免疫学学会会员 美洲华人遗传学家学会会员 美国免疫学家协会会员
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