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慢性肾病也会“影响脑子”？最新Meta分析给出答案！

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编者按：在临床实践中，慢性肾脏病（CKD）患者往往因心血管并发症或肾功能衰竭进展而成为管理重点。然而，近年来另一种“隐匿的伤害”逐渐引起关注—认知损害（CI）。CI作为CKD患者的重要共病，不仅影响生活质量和治疗依从性，更可能成为住院、跌倒、用药错误甚至死亡的诱因。近期一项发表在Renal Failure杂志的Meta分析结果表明[1]，非透析慢性肾病（ND-CKD）患者的CI患病率较高，从疾病早期即开始显现，并在肾衰竭晚期显著增加。维持CKD患者估算肾小球滤过率（eGFR）>60 ml/min/1.73m2可以显著降低CI的患病率。这些发现突显了从CKD发病初期就进行认知评估的重要性，以减少与CI相关的不良后果。通过早期识别并管理可调节的风险因素，有助于减轻ND-CKD患者的认知功能障碍影响。


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认知损害：CKD患者的“沉默杀手”


CKD是一种广泛存在且逐渐恶化的疾病，全球超过10%的人口受到其影响，患者总数高达8亿人。根据预测，到2040年，CKD将成为全球第五大死亡原因。随着人口老龄化的加剧，CKD患者更容易出现CI，从而对其生活质量产生不利影响。认知障碍通常与CKD患者的健康状况恶化和死亡风险增加密切相关，特别是与心血管和脑血管疾病导致的死亡相关。

CI已成为一个重大公共卫生问题，其特征是隐匿性的认知能力下降，包括记忆、学习、推理和决策等方面的逐渐恶化，从而影响日常生活和独立生活。认知衰退通常是由于衰老或各种神经系统疾病引起的认知功能逐步下降，而CI则是一个更为广泛的术语，指个体在认知能力上出现超出生理年龄预期的下降。CI会对患者的日常生活造成严重影响，而且其危害远不止于此。对CKD患者而言，这种损害往往进展缓慢、不易察觉，却显著降低患者治疗依从性、增加操作错误（如透析时间、用药方案）、干扰疾病自我管理，并与多种不良预后事件密切相关。

CKD患者罹患CI的风险显著提升，特别是在肾功能减退的阶段更为突出。研究表明，CKD患者的CI病理生理机制多样，包括尿毒症毒素积聚、电解质失衡及心血管风险增加，这些因素可能进一步损害认知健康。鉴于肾功能与CI之间的复杂关系，探索不同肾功能阶段对认知健康的影响，特别是在ND-CKD患者中的表现至关重要。过去，临床研究多聚焦在接受透析或移植的终末期肾病（ESRD）患者，认为认知问题是疾病终末阶段的伴随表现。现有的Meta分析虽然强调了CKD对CI的影响，但并未详细描述不同肾功能水平下CI的患病率。因此，本研究旨在量化不同eGFR水平下CI的患病率，探索ND-CKD患者CI的潜在危险因素，并进一步明确肾功能对CI的影响。

肾功能越差，CI患病率越高


该Meta分析共纳入17项研究，共32 141例受试者。研究中，认知状态评估主要依赖Mini-Mental State Examination（MMSE）和Montreal Cognitive Assessment（MoCA）两种主流工具，前者更注重记忆和定向，后者在执行功能和语言方面更敏感。肾功能则以eGFR为分层依据，分为≥60、30~60和<30 ml/min/1.73m2三个阶段。

该Meta分析结果表明，ND-CKD患者的整体CI患病率为16.7%，但随着eGFR水平的下降，CI患病率呈现出显著上升趋势：eGFR ≥60 ml/min/1.73m2的患者CI患病率仅为10%，而eGFR在30～60 ml/min/1.73m2之间的患者CI患病率则飙升至47.3%，当eGFR<30 ml/min/1.73m2时，CI患病率则高达60.6%（图1）。该结果提示，认知损害可能在CKD发展的早期阶段即已出现，并在中晚期迅速恶化。eGFR<60 ml/min/1.73m2可能构成认知功能下降的“临床拐点”。将认知功能评估纳入CKD管理流程，有望为高危患者早期干预提供机会，从而延缓或减少CI带来的不良后果。

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图1. 不同肾功能下认知障碍的患病率

该Meta分析还识别出13个潜在的CI相关危险因素，并通过多因素回归模型筛选出4类关键因素，帮助界定更易受影响的CKD患者群体。首先是教育水平较低的患者，其发生CI的风险是高学历者的2.59倍，提示认知储备不足可能使其更易受到代谢紊乱或脑灌注异常的影响；其次，既往脑血管病史（OR=1.95）和心血管疾病（OR=1.63）显著增加CI风险，反映出脑-肾-心之间复杂的微血管病变交互机制；此外，2型糖尿病（OR=1.55）同样是一项重要危险因素，可能通过胰岛素抵抗、晚期糖基化终产物（AGEs）积聚和慢性低度炎症等神经毒性机制，加速认知损害的发生。虽然年龄增长是CI的一致危险因素，但其影响往往在与其他疾病叠加后更为显著。在生化指标方面，该研究还发现甲状旁腺激素（PTH）水平升高与CI存在显著相关性，可能机制包括PTH对神经递质释放、钙通道功能及神经元钙磷稳态的干扰。上述结果进一步强调，CKD相关认知损害是多因素共同作用的结果，早期识别和综合管理具有高度临床价值。

CKD引起CI的发生机制


CKD引起CI的发生机制主要涉及血管变性和神经性变性两个方面，具体如下[2]：

血管变性：包括血管钙化、血流动力学改变、血管内皮细胞功能障碍、炎症性干扰和肾素-血管紧张素系统（RAS）激活。血管钙化主要由磷积累等因素触发，进而对神经元网络的构建及认知功能产生深远影响；血流动力学改变涉及血压变异性、脑血流量等变化，血液透析会加剧这种改变；血管内皮细胞的功能障碍，源于尿毒症毒素及氧化应激等多重因素，进一步对认知能力构成威胁；炎症性干扰指CKD患者释放的细胞因子激活大脑免疫细胞，引发炎症级联反应，损害脑组织；RAS系统激活使 AngⅡ水平升高，破坏血－脑屏障，损伤神经元。

神经性变性：一方面，尿毒症毒素部分可介导肾脏与大脑之间的相互作用，导致神经血管单元的结构改变和功能损害，引发血脑屏障破坏、神经胶质反应和免疫细胞浸润等现象，最终导致CI；另一方面，肾脏神经支配包括传入和传出神经，传入神经经脊髓背角投射至脑部多个区域，传出交感神经则受脑干和下丘脑调控，影响肾血流、钠潴留及肾素分泌。在CKD晚期，肾交感神经活性增强，可能与高血压及下丘脑炎症有关。

结语


该研究结果表明，随着肾功能从正常状态逐渐进展至丧失，CI的患病率显著增加。维持eGFR≥60 ml/min/1.73 m2可显著降低CKD患者CI的发生风险。这一关键发现进一步强调了将定期认知评估纳入CKD患者常规管理的重要性。鉴于CI的发病率随CKD病情严重程度的加剧而持续上升，临床医生应高度关注认知功能下降的早期迹象，特别是在中度至重度CKD阶段的患者中。通过在疾病早期阶段积极干预和管理可改变的风险因素，可以更有效地控制CI的发展并改善患者的长期预后。

参考文献：

1.Pei X, et al. Ren Fail. 2025. PMID: 40037396.
2.赵翔宇、姚心怡等 《南京医科大学学报（自然科学版）》 2025年45卷2期 260-270页
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