《心肾代谢时讯》
糖尿病和肥胖症的种族差异一直是研究热点。您认为遗传因素与环境暴露如何共同作用导致这种差异？尤其在代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）的发病中，种族差异是否与特定代谢通路相关？
Dr Roden：总体而言，我们认为肥胖是这类疾病的核心问题。但仅凭体重指数（BMI）定义肥胖并不充分，BMI仅是对体脂含量的粗略估算，腰围可能是更准确的评估方式。若能通过磁共振成像（MRI）测量皮下脂肪和内脏脂肪体积则更为理想。其中，内脏脂肪是胰岛素抵抗及脂肪性肝病的主要驱动因素，具有关键作用。
在遗传与环境因素方面，新数据显示约20%的糖尿病病例与环境因素相关。细颗粒物可能引发炎症，而炎症（尤其是脂肪组织炎症）是重要机制。从基因角度看，风险因素的遗传分布存在地域、种族和国家差异。但目前必须指出，尽管已发现多个遗传风险因素或糖尿病相关基因，但没有任何单一基因能完全解释群体间的差异，因为环境和生活方式的作用同样关键。
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MASLD的命名从“非酒精性”转向“代谢性”，反映了对病因认知的深化。命名的变化将如何影响治疗？
Dr Roden：现在采用“代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）”这一术语，核心变化在于，过去通过排除其他因素（即非酒精性）定义的疾病，如今转变为正向定义。正向定义意味着明确了特定风险因素，且这些因素均与心血管代谢危险因素相关，最终也会对治疗产生重要影响。
现在认识到代谢物和心血管代谢风险是主要驱动因素，治疗也更多地针对心血管代谢风险因素，这一点尤为重要，因为MASLD与糖尿病的其他并发症密切相关，如心肌梗死、心力衰竭、慢性肾病等。因此，这也对治疗策略产生影响。
对于MASLD的治疗，目前可用的药物主要是减重药物或降糖药物，其作用机制主要是降低血糖。这些药物在脂肪性肝病的治疗中也有效，但主要是通过减重发挥作用。减重10%可使纤维化减少50%，这对终末期肝病及心血管并发症的防治至关重要。
某些疗效稍逊但具有潜在价值的新药也显示出效果，如钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2 i）、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA），最新数据显示这些药物可能具有抗纤维化作用，这将具有里程碑意义。
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请人们常说肝脏是"沉默的器官"。在您看来，未来是否计划将肝脏代谢的动态监测纳入糖尿病常规管理？
Dr Roden：的确，肝脏疾病通常在晚期才出现症状。即使肝脏已发生显著纤维化，患者也可能不会有明显感觉。不适可能是一种症状，但缺乏特异性。只有当患者出现肝硬化时，症状才会显现，但此时已为时过晚。
影像学检测至关重要。最简单的方法是超声检查，但局限性在于，只有当肝脏脂肪含量超过15%~20%时，才能诊断脂肪肝或脂肪性肝病。而脂肪性肝病从5%的脂肪含量即开始发生，因此会漏诊大量患者。
最佳的成像方式是基于磁共振的技术，如磁共振成像（MRI）或磁共振波谱分析。但更重要的是，除了测量肝脏脂肪含量，更要评估纤维化风险。最简单且有效的方法是计算FIB-4指数（纤维化指数）。该指数可通过常规实验室数据轻松获得，包括患者年龄、肝脏转氨酶（ALT和AST）以及血小板计数。通过简单公式即可评估纤维化风险，从而决定患者是仅需观察或者需要进一步检查。
影像学检查对识别纤维化至关重要。因此，需要通过磁共振弹性成像或超声弹性成像进行评估。新型超声设备已能同时测量肝脏脂肪和纤维化风险。因此，通过弹性成像可同步评估脂肪变性和纤维化风险。磁共振弹性成像是该领域的金标准，但普及率有限。最佳方案是先计算FIB-4指数，再进行弹性成像检查。若风险升高，患者需转诊至肝病专科门诊进行进一步诊疗。
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您之前强调了“肝源性糖尿病”和“糖尿病肝”的病理差异，这两种患者的临床管理策略有何不同？对于肝源性糖尿病患者，是否有必要开展更为严格的血糖监测？
Dr Roden：当讨论糖尿病与MASLD时，代谢异常和肥胖是核心问题，进而影响到肝脏。肝源性糖尿病是指肝脏本身存在原发问题，如丙型肝炎或自身免疫性肝病，最终发展为肝纤维化和肝硬化，此时肝脏成为糖尿病的主要驱动因素。患者因肝病而新发糖尿病，这是胰岛素抵抗和炎症进展的结果。在肝硬化阶段，肝脏本身成为致病源头。
对比两种疾病的治疗策略：对于代谢相关脂肪性肝病，治疗聚焦于减重、改善生活方式和控制血糖。而对于肝源性糖尿病，肝脏已处于失代偿状态，无法储存足够糖原，患者容易出现低血糖。这类患者多数伴有肌肉减少症，治疗时需避免过度减重，调整饮食以确保充足的蛋白质摄入。若患者肥胖，需适度减重；若体重正常，则无需减重。药物选择方面，胰岛素是首选，因为其他降糖药物可能对肝脏产生副作用。不过，最新研究表明，GLP-1 RA司美格鲁肽可安全用于肝硬化患者的血糖控制。
鉴于肝源性糖尿病患者面临着较高的低血糖风险，强调血糖监测确有必要。而且不能将这类患者的血糖控制目标设置过低，防范低血糖在该患者群体中尤为重要。
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糖尿病逆转是近年来的热点话题。您认为通过生活方式干预（如减重）实现糖尿病逆转的核心机制是什么？糖尿病逆转能否同步改善肝纤维化，这对MAFLD患者的预后有何影响？
Dr Roden：若减重达体重的10%，几乎可完全消除肝脏脂肪，并减少高达50%的肝纤维化。这意味着，对于合并脂肪性肝病的糖尿病患者，虽无法完全逆转所有肝纤维化，但改善概率可达50%左右。这表明生活方式干预具有显著作用。
肝脏在此过程中扮演关键角色，因为减重能有效减少内脏脂肪组织。研究表明，内脏脂肪组织是驱动脂肪性肝病进展的核心因素。三年前，我们在Journal of Hepatology发表论文指出：对无糖尿病但存在胰岛素抵抗的肥胖患者进行皮下脂肪和内脏脂肪活检发现，内脏脂肪组织在能量代谢和局部炎症方面发生显著改变，而皮下脂肪则相对稳定。因此，内脏脂肪组织通过释放炎症因子和游离脂肪酸进入肝脏，推动疾病发展。通过改善生活方式，减少内脏脂肪堆积，从而降低肝脏脂肪含量。
Roden教授分享的最新研究成果和临床经验，能让医学从业者更好地理解疾病机制，优化诊疗方案；也能让大众对糖尿病和肥胖症有更科学的认识，重视健康管理。未来，期待医学领域进一步探索更精准、更有效的慢性疾病治疗方法，改善糖尿病和肥胖症患者的生活质量，降低并发症风险。同时，也期待通过生活方式干预、疾病监测等手段，实现疾病的早期预防和逆转。
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