编者按
【研究背景与目的】
【研究方法】
试验设计：多中心随机双盲安慰剂对照2期试验，覆盖7个国家41个研究中心。
纳入标准：≥18岁、已接受中高强度他汀治疗的混合型血脂异常患者（空腹TG 1.69~5.64 mmol/L，LDL-C≥1.81 mmol/L，非HDL-C≥3.36 mmol/L）。排除标准：未控制的糖尿病、中重度心衰、eGFR<30 ml/min/1.73 m2、肝酶>3倍正常上限。
干预与分组：205例受试者按1:2:2:2随机分配至Solbinsiran 100 mg、400 mg、800 mg或安慰剂组，分别于第0天和第90天皮下注射。
研究终点：主要终点为第180天时载脂蛋白B（ApoB）较基线的降幅；次要终点包括ANGPTL3、TG、LDL-C、非HDL-C等指标的变化及肝脏脂肪分数（MRI评估）。
【研究结果】
主要疗效终点：第180天时，Solbinsiran 400 mg组ApoB较安慰剂显著降低14.3%（95% CI: -23.6至-3.9，P=0.0085），而100 mg和800 mg组未达统计学显著性。
次要疗效终点：400 mg组显著降低非HDL-C（-25.5%）、LDL-C（-16.8%）、TG（-50.3%）及VLDL-C（-50.1%），但HDL-C也降低16.4%。400 mg和800 mg组血浆ANGPTL3分别降低69.8%和76.6%，且效应持续至第270天。400 mg组肝脏脂肪分数较安慰剂显著降低27.6%（P<0.0001）。
安全性终点：不良事件发生率各组相似（安慰剂组65% vs. solbinsiran组44%~60%）。常见不良事件包括：COVID-19（6%）、胃肠炎（4%）、鼻咽炎（4%）、注射部位反应（3%，均为轻中度）。肝酶≥3ULN偶发且可逆。无药物相关严重不良事件或死亡。
【研究结论】
ANGPTL3作为最具前景的降脂靶点已获得从基因到临床的证据支持。反义寡核苷酸vupanorsen是第一类靶向ANGPTL3的小核酸药物，其2b期研究证实了降脂疗效显著、但存在剂量依赖性肝脂肪分数增加，已终止研发。小干扰RNA（siRNA）为第二类靶向ANGPTL3的小核酸药物，前期研究显示降脂明确且肝脏安全性良好，备受学术界关注。
Solbinsiran作为首个GalNAc偶联的靶向ANGPTL3的siRNA药物，本次ACC.25报道了其2期临床试验PROLONG-ANG3结果，并于Lancet杂志同步发表研究全文。该研究首次证实混合型血脂异常患者接受Solbinsiran 400 mg每3月皮下注射2剂，于180天时可较安慰剂显著降低ApoB、同时显著降低肝脏脂肪分数，这些结果支持进一步开展Solbinsiran的心血管结局临床试验。然而，ApoB降幅有限（仅14.3%）、且同时显著降低HDL-C 16.4%，这些可能成为影响其最终能否心血管获益的主要不确定因素。
参考文献：Ray KK, et al. The Lancet?2025; DOI: 10.1016/S0140-6736(25)00507-0.
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